Olaparib

Olaparib

Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Lynparza
Giấy phép	EU EMA: by INN
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	L01XX46 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	US: ℞-only
Các định danh
Tên IUPAC 4-[(3-[(4-cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl) -4-fluorophenyl]methyl(2H)phthalazin-1-one
Số đăng ký CAS	763113-22-0
PubChem CID	23725625
IUPHAR/BPS	7519
ChemSpider	23343272^Y
Định danh thành phần duy nhất	WOH1JD9AR8
KEGG	D09730
ChEBI	CHEBI:83766^N
ChEMBL	CHEMBL521686^Y
Phối tử ngân hàng dữ liệu protein	09L (PDBe, RCSB PDB)
ECHA InfoCard	100.170.811
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C24H23FN4O3
Khối lượng phân tử	435.08 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES c4cccc2c4c(n[nH]c2=O)Cc(ccc1F)cc1C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C5CC5
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C24H23FN4O3/c25-20-8-5-15(14-21-17-3-1-2-4-18(17)22(30)27-26-21)13-19(20)24(32)29-11-9-28(10-12-29)23(31)16-6-7-16/h1-5,8,13,16H,6-7,9-12,14H2,(H,27,30)^Y Key:FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N^Y
(kiểm chứng)

Olaparib (AZD-2281, MK- 7339 tên thương mại Lynparza) là một liệu pháp trúng đích được FDA phê chuẩn cho bệnh ung thư. Nó là một chất ức chế PARP, ức chế poly ADP ribose polymerase (PARP), một loại enzyme liên quan đến sửa chữa DNA. Nó hoạt động chống lại ung thư ở những người có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2, bao gồm một số bệnh ung thư buồng trứng, vú và tuyến tiền liệt.^[1]

Vào tháng 12 năm 2014, olaparib đã được phê duyệt để sử dụng như một tác nhân duy nhất của EMA và FDA.^[2][3][4] Sự chấp thuận của FDA dành cho ung thư buồng trứng tiến triển đột biến BRCA (gBRCAm) đã nhận được ba hoặc nhiều dòng hóa trị liệu trước đó.^[3] Vào tháng 1 năm 2018, olaparib đã trở thành chất ức chế PARP đầu tiên được FDA chấp thuận cho bệnh ung thư vú di căn gBRCAm. Olaparib được phát triển và lần đầu tiên được đưa vào bệnh nhân bởi công ty công nghệ sinh học có trụ sở tại Anh, KuDOS Enterprises, được thành lập bởi Stephen Jackson (nhà khoa học) của Đại học Cambridge, Vương quốc Anh.^[5][6][7] Kể từ khi KuDOS được AstraZeneca mua lại vào năm 2006, loại thuốc này đã được AstraZeneca và Merck & Co.^[8]

Cơ chế hoạt động

Olaparib hoạt động như một chất ức chế enzyme poly ADP ribose polymerase (PARP). Những người có các đột biến BRCA1/2 có khuynh hướng dễ mắc một số dạng ung thư và các đột biến này giúp tế bào ung thư có thể kháng lại các dạng điều trị ung thư khác. Tuy nhiên, việc đột biến BRCA làm cho tế bào ung thư phải tăng phụ thuộc vào PARP để sửa chữa DNA, cho phép chúng tiếp tục phân chia. Olaparib có thể có lợi nếu ung thư nhạy cảm với ức chế chọn lọc PARP.^[9][10]

Phê duyệt và chỉ định

Vào tháng 12 năm 2014, FDA ^[3][4] và EMA ^[2] đã chấp thuận olaparib là đơn trị liệu. FDA chính là ở dòng mầm BRCA đột biến (gBRCAm) tiên tiến ung thư buồng trứng đã nhận được ba hoặc dòng trước hơn hóa trị.^[3][11] Báo cáo đánh giá công khai EMA, sử dụng cùng một dữ liệu thử nghiệm giai đoạn II, đã tham chiếu đến cả "ung thư buồng trứng huyết thanh cao" và sử dụng olaparib "không muộn hơn 8 tuần sau một đợt điều trị bằng bạch kim, khi khối u đã giảm kích thước hoặc đã hoàn toàn biến mất ".^[2]

Trong ung thư vú, olaparib được chấp thuận cho bệnh nhân ung thư vú di căn có gBRCAm, HER2 âm tính và trước đó từng được điều trị bằng hóa trị tân bổ trợ, bổ trợ hay đã di căn. Nếu bệnh nhân ung thư dương tính với thụ thể hoóc môn, họ nên được điều trị nội tiết khi thích hợp.^[12] Sự chấp thuận này dựa trên thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III của OlympiAD, cho thấy lợi ích trong sống sót bệnh không tiến triển đối với bệnh nhân điều trị bằng olaparib so với hóa trị liệu thông thường ^[13][14]

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ bao gồm các tác dụng tiêu hóa như buồn nôn, nôn và chán ăn; mệt mỏi; đau cơ và khớp; và số lượng máu thấp như thiếu máu, với bệnh bạch cầu thường xuyên.^[3] Sự buồn ngủ đôi khi được nhìn thấy trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liều cao hơn so với lịch trình được phê duyệt.^[1]

Tham khảo

1. ^ Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, Mortimer P, Swaisland H, Lau A, O'Connor MJ, Ashworth A, Carmichael J, Kaye SB, Schellens JH, de Bono JS (tháng 7 năm 2009). “Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers”. The New England Journal of Medicine. 361 (2): 123–34. doi:10.1056/NEJMoa0900212. PMID 19553641.
2. ^ “Summary” (PDF). ema.europa.eu. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 24 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2019.
3. ^ Olaparib (Lynparza) package insert at FDA.gov
4. ^ “Summary”. fda.gov.
5. “Coming ever closer – first PARP inhibitor licensed in Europe” (science blog). Cancer Research UK. ngày 24 tháng 10 năm 2014. Bản gốc lưu trữ ngày 30 tháng 3 năm 2019. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2019.
6. “KuDOS Pharmaceuticals: First Patient Treated with New Anti-cancer Agent” (press release). Institute of Cancer Research. ngày 25 tháng 7 năm 2005.
7. “Olaparib: realising the promise of synthetic lethality”. Cancer Research UK. ngày 16 tháng 7 năm 2015.
8. “National Cancer Institute - Olaparib after Initial Treatment Delays Ovarian Cancer Progression”.
9. “Olaparib for the treatment of ovarian cancer” (PDF). europa.eu. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 6 tháng 4 năm 2020. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2019.
10. Menear KA, Adcock C, Boulter R, Cockcroft XL, Copsey L, Cranston A, Dillon KJ, Drzewiecki J, Garman S, Gomez S, Javaid H, Kerrigan F, Knights C, Lau A, Loh VM, Matthews IT, Moore S, O'Connor MJ, Smith GC, Martin NM (tháng 10 năm 2008). “4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1”. Journal of Medicinal Chemistry. 51 (20): 6581–91. doi:10.1021/jm8001263. PMID 18800822.
11. Wiggans AJ, Cass GK, Bryant A, Lawrie TA, Morrison J (tháng 5 năm 2015). “Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD007929. doi:10.1002/14651858.CD007929.pub3. PMID 25991068.
12. “Olaparib (Lynparza) package insert (January 2018)” (PDF). fda.gov.
13. Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P (tháng 8 năm 2017). “Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation”. The New England Journal of Medicine. 377 (6): 523–533. doi:10.1056/NEJMoa1706450. PMID 28578601.
14. Research, Center for Drug Evaluation and. “Approved Drugs - FDA approves olaparib for germline BRCA-mutated metastatic breast cancer”. www.fda.gov.