بيكسانترون

بيكسانترون
بيكسانترون
بيكسانترون
الاسم النظامي (IUPAC)

6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione
المعرفات
رقم التسجيل (CAS) 784209-05-8 ☒N
بب كيم (PubChem) 134019
  • O=C2c3c(C(=O)c1c(ccc(NCCN)c12)NCCN)cncc3

  • 1S/C17H19N5O2/c18-4-7-21-12-1-2-13(22-8-5-19)15-14(12)16(23)10-3-6-20-9-11(10)17(15)24/h1-3,6,9,21-22H,4-5,7-8,18-19H2
    Key: PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N
الخواص
الصيغة الجزيئية C17H19N5O2
الكتلة المولية 325.365 g/mol
المظهر Blue solid
علم الأدوية
كود ATC L01DB11
طريقة الإعطاء Intravenous
عمر النصف الحيوي 9.5–17.5 hours
الإخراج Fecal (main route of excretion) and renal (4–9%)
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

البيكسانترون (اسم دولي غير مسجل الملكية؛ الاسم التجاري بيكسَفري) هو دواء تجريبي مضاد للأورام (مضاد للسرطان)، وهو مشابه للميتوكسانترون مع تأثيرات أقل سمية على أنسجة القلب.[1] يمارس البيكسانترون تأثيرًا مشابهًا لسُم التوبوإيزوميراز الثاني ويُعد عامل إقحام.[2][3] يشير الاسم الرمزي بي بي آر 2778 إلى البيكسانترون ديماليات، المادة الفعلية شائعة الاستخدام في التجارب السريرية.[4]

التاريخ

[عدل]

تُعد الأنثراسيكلينات من عوامل العلاج الكيميائي المهمة. ولكن يرتبط استخدامها بحدوث تلفٍ تراكمي وغير عكوس في القلب. حاول الباحثون تحضير أدوية ذات صلة تحافظ على النشاط البيولوجي دون أن تسبب السمية القلبية التي يسببها الأنثراسيكلين.[5] طُور البيكسانترون بهدف تقليل الضرر القلبي المرتبط بالعلاج مع الاحتفاظ بالفعالية.[1]

أدى فحص عشوائي في المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أُجري على عدد كبير من المركبات التي قدمتها شركة آلايد للمواد الكيميائية إلى اكتشاف الفعالية الكبيرة المضادة للأورام التي تمتلكها مادة الأميتانترون. أفضى إجراء المزيد من الاستقصاءات بخصوص التطوير الرشيد لمشابهات الأميتانترون إلى اصطناع الميتوكسانترون، الذي أظهر أيضًا فعالية ملحوظة مضادة للورم.[5] اعتُبر الميتوكسانترون مشابهًا للدوكسوروبيسين، ببنية أقل تعقيدًا ولكن بنفس طريقة العمل. ثبت في الدراسات السريرية أن الميتوكسانترون فعال ضد أنواع عديدة من الأورام وأن آثاره الجانبية أقل سمية من تلك الناتجة عن العلاج بالدوكسوروبيسين. ومع ذلك، لم يكن الميتوكسانترون خاليًا تمامًا من السمية القلبية. اصطُنعت العديد من المشابهات المعدلة بنيويًا للميتوكسانترون وأُجريت دراسات حول علاقة البنية بالفعالية. صُنع بي بي آر 2778 في الأصل على يد الباحثَين في جامعة فيرمونت مايلز بّي. هاكر وبول إيه. كرابشو،[5] ومُيزت بدايةً سميته الخلوية لخلايا الورم وآلية عمله في المختبر من خلال دراسات أُجريت في مركز أبحاث بوهرينغر مانهايم إيطاليا، مونزا، وجامعة فيرمونت، برلينغتون.[4] أُنجزت دراسات أخرى في مركز إم دي أندرسون لأمراض السرطان التابع لجامعة تكساس، هيوستن، والمعهد الوطني للسرطان، ميلانو، وجامعة بادوفا.[2][4][6] في البحث عن مشابهات مغايرة جديدة للأنثراسيديونات، اختير بي بي آر 2778 بصفته أكثر مركب واعد. أشارت دراسات علم السموم إلى أن بي بي آر 2778 ليس سامًا للقلب، وأن جامعة فيرمونت تحتفظ ببراءات الاختراع الأمريكية. استكمل مركز بوهرينغر مانهايم، إيطاليا طلبًا إضافيًا لبراءة اختراع أمريكية في شهر يونيو من عام 1995.[5]

تأسست شركة نوفوسفارما الإيطالية في عام 1998 بعد اندماج بوهرينغر مانهايم وهوفمان-لا روش، وطُوِّر بي بي آر 2778 بصفته دواء شركة نوفوسفارما الرائد المضاد للسرطان تحت اسم بيكسانترون.[7] قُدم طلب لبراءة اختراع لتحضيره على شكل حقن في شهر مايو من عام 2003.[8]

في عام 2003، استحوذت شركة سيل ثيرابيوتيك، وهي إحدى شركات التقانة الحيوية في سياتل، على البيكسانترون من خلال الاندماج مع شركة نوفوسفارما.[9]

الإعطاء

[عدل]

يمكن إعطاؤه عن طريق الأوردة المحيطية بدلًا من القثطرة التي تُغرس مركزيًا المطلوبة عند إعطاء أدوية مماثلة أخرى.[8][10]

موافقة الجهات التنظيمية

[عدل]

إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

[عدل]

منحت إدارة الغذاء والدواء تحديد إجراءات مستعجلة بخصوص البيكسانترون عند المرضى الذين عولجوا مرتين أو أكثر من اللمفوما اللاهودجكينية العدوانية الناكسة أو المعنّدة. أعلنت شركة سيل ثيرابيوتيكس راعي الدراسة أن البيكسانترون حقق نقطة النهاية الأولية للفعالية. تُظهر محاضر اجتماع اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام الذي عُقد في 22 مارس عام 2010[6] أن هذا الأمر لم يتحقق على أرض الواقع بالدلالة الإحصائية وأنه يقترن بمخاوف كبيرة تتعلق بالسلامة ما يقودنا إلى استنتاج مفاده أن التجارب لم تكن كافية لدعم الموافقة. في شهر أبريل من عام 2010، طلبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إجراء المزيد من التجارب.[11]

مراجع

[عدل]
  1. ^ ا ب Cavalletti E، Crippa L، Mainardi P، Oggioni N، Cavagnoli R، Bellini O، Sala F (2007). "Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone". Invest New Drugs. ج. 25 ع. 3: 187–95. DOI:10.1007/s10637-007-9037-8. PMID:17285358.
  2. ^ ا ب De Isabella P، Palumbo M، Sissi C، Capranico G، Carenini N، Menta E، Oliva A، Spinelli S، Krapcho AP، Giuliani FC، Zunino F (1995). "Topoisomerase II DNA cleavage stimulation, DNA binding activity, cytotoxicity, and physico-chemical properties of 2-aza- and 2-aza-oxide-anthracenedione derivatives". Mol. Pharmacol. ج. 48 ع. 1: 30–8. PMID:7623772.
  3. ^ Evison BJ، Mansour OC، Menta E، Phillips DR، Cutts SM (2007). "Pixantrone can be activated by formaldehyde to generate a potent DNA adduct forming agent". Nucleic Acids Res. ج. 35 ع. 11: 3581–9. DOI:10.1093/nar/gkm285. PMC:1920253. PMID:17483512. مؤرشف من الأصل في 2020-07-18.
  4. ^ ا ب ج Krapcho AP، Petry ME، Getahun Z، Landi JJ Jr، Stallman J، Polsenberg JF، Gallagher CE، Maresch MJ، Hacker MP، Giuliani FC، Beggiolin G، Pezzoni G، Menta E، Manzotti C، Oliva A، Spinelli S، Tognella S (1994). "6,9-Bis[(aminoalkyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-diones. A novel class of chromophore-modified antitumor anthracene-9,10-diones: synthesis and antitumor evaluations". J Med Chem. ج. 37 ع. 6: 828–37. DOI:10.1021/jm00032a018. PMID:8145234.
  5. ^ ا ب ج د US patent 5587382, Krapcho AP, Hacker MP, Cavalletti E, Giuliani FC, "6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity", issued 1996-12-24, assigned to Boehringer Mannheim Italia, SpA 
  6. ^ ا ب Vesely N، Eckhardt SG (22 مارس 2010). "NDA 022-481 PIXUVRI (pixantrone dimaleate) injection" (PDF). Summary Minutes of the Oncologic Drugs Advisory Committee. United States Food and Drug Administration. مؤرشف من الأصل (pdf) في 2017-05-06. اطلع عليه بتاريخ 2012-01-31.
  7. ^ Borchmann P، Reiser M (مايو 2003). "Pixantrone (Novuspharma)". IDrugs. ج. 6 ع. 5: 486–90. PMID:12789604.
  8. ^ ا ب EP patent 1503797, Bernareggi A, Livi V, "Injectable Pharmaceutical Compositions of an Anthracenedione Derivative with Anti-Tumoral Activity", published 2003-11-27, issued 2008-09-29, assigned to Cell Therapeutics Europe S.R.L. 
  9. ^ Pollack، Andrew (17 يونيو 2003). "Company News; Cell Therapeutics Announces Plan To Buy Novuspharma". The New York Times. مؤرشف من الأصل في 2018-09-20. اطلع عليه بتاريخ 2010-05-22.
  10. ^ Engert A، Herbrecht R، Santoro A، Zinzani PL، Gorbatchevsky I (سبتمبر 2006). "EXTEND PIX301: a phase III randomized trial of pixantrone versus other chemotherapeutic agents as third-line monotherapy in patients with relapsed, aggressive non-Hodgkin's lymphoma". Clin Lymphoma Myeloma. ج. 7 ع. 2: 152–4. DOI:10.3816/CLM.2006.n.055. PMID:17026830.
  11. ^ "Cell Therapeutics Formally Appeals FDA's Nonapprovable Ruling for Pixantrone". GEN News. 2010-12-03. مؤرشف من الأصل في 2018-09-20. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. {{استشهاد بخبر}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)