عامل تحديد الخصية أو العامل المحدد للخصية[34] (بالإنجليزية: Testis-determining factor) (وباختصار TDF)، يُعرف أيضًا باسم بروتين المنطقة Y المُحددة للجنس (باختصار SRY)، هو بروتين مرتبط بالحمض النووي (المعروف أيضًا باسم عامل النسخ) المُشفّر بواسطة جين SRY، والمسؤول، بدوره، عن بدء تحديد جنس الذكور في البشر.[35]
TDF هو عضو في عائلة الجينات SOX (يشبه SRY مربع) من البروتينات المرتبطة بالحمض النووي. عند التعقيد مع بروتين SF1، يعمل TDF كعامل نسخ يؤدي إلى إعادة تنظيم عوامل النسخ الأخرى، وأهمها SOX9. إن تعبيره يؤدي إلى تطور الحبال الجنسية الأولية،[37] والتي تتطور لاحقًا لتصبح نبيبات ناقلة للمني. تتشكل هذه الحبال في الجزء المركزي من الغدد التناسلية غير المتمايزة، وتحولها إلى خصية. تبدأ الخلايا البينية الآن في الخصية بإفراز هرمون التستوستيرون، في حين تنتج خلايا سيرتولي هرمونًا مضادًا لموليريان[بحاجة لمصدر] (Anti-Müllerian hormone).[38] تحدث تأثيرات الجين SRY عادة بعد 6-8 أسابيع من تكوين الجنين وتمنع النمو البنيوي التشريعي للأنثى عند الذكور. كما أنه يعمل على تطوير خصائص الذكور السائدة.
يوفر الجين SRY تعليمات لصنع بروتين يسمى بروتين المنطقة Y المُحدِدة للجنس. هذا البروتين له علاقة بالتطور الجنسي للذكور، والذي يتم تحديده عادة بالكروموسومات لدى الفرد. عادة ما يكون لدى الأشخاص 46 كروموسوم في كل خلية. يطلق على اثنين من الكروموسومات البالغ عددها 46، X و Y، الكروموسومات الجنسية، لأنها تساعد في تحديد ما إذا كان الشخص سيطور خصائص جنسية ذكورية أو أنثوية.[41]
عادة ما يكون للفتيات والنساء كروموسومان X (النمط النووي 46 ، XX)، بينما يكون للفتيان والرجال عادة كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد (46، XY النمط النووي).[41]
تم العثور على الجين SRY على كروموسوم Y. يعمل بروتين المنطقة Y المحدد للجنس، والذي ينتج عن هذا الجين كعامل نسخ، مما يعني أنه يربط بمناطق محددة من الحمض النووي ويساعد في التحكم في نشاط جينات معينة. يبدأ هذا البروتين في العمليات التي تسبب الجنين لتطوير الغدد التناسلية الذكرية (الخصيتين) ومنع تطور الهياكل التناسلية للإناث (الرحموقناتي فالوب).[41]
أثناء الحمل، تكون خلايا الغدد التناسلية البدائية التي تقع على طول السلسلة التناسلية البولية في حالة ثنائية المُكنة[42]، مما يعني أنها تمتلك القدرة على أن تصبح إما خلايا ذكرية (خلايا سيرتوليوخلايا بينية) أو خلايا أنثوية (خلايا المبيضوخلايا ثيكا).[43] يبدأ TDF في تمايز الخصية عن طريق تنشيط عوامل النسخ الخاصة بالذكور والتي تسمح لهذه الخلايا ثنائية المُكنة بالتمايز والتكاثر. يقوم TDF بتحقيق ذلك من خلال تنظيم SOX9، وهو عامل نسخ مع موقع ملزم للحمض النووي يشبه إلى حد بعيد TDF's. يؤدي SOX9 إلى إعادة تنظيم عامل نمو الخلايا الليفية 9 (Fgf9)، مما يؤدي بدوره إلى زيادة تنظيم SOX9. حالما يتم الوصول إلى مستويات SOX9 المناسبة، تبدأ الخلايا ثنائية التكافؤ في الغدد التناسلية في التفريق إلى خلايا سيرتولي. بالإضافة إلى ذلك، سوف تستمر الخلايا التي تعبر عن TDF في التكاثر لتشكيل الخصية البدائية. على الرغم من أن هذا يشكل السلسلة الأساسية للأحداث، إلا أنه يجب أخذ هذا الاستعراض الموجز بحذر نظرًا لوجود العديد من العوامل الأخرى التي تؤثر على التمييز بين الجنسين.
تبدأ العملية بالتوطين النووي لـ TDF من خلال أستلة مناطق تأشر التوطين النووي، والذي يسمح بربط importin β و الكالموديولين بـ TDF، مما يسهل استيراده إلى النواة.
في معظم الأحيان، عندما تمر خلية منوية نامية بمرحلة التعابر الكروموسومي أثناء الانقسام المنصف، يبقى جين SRY على كروموسوم Y. ولكن، إذا تم نقله إلى كروموسوم X، فلن يحتوي كروموسوم Y الناتج على جين SRY ولن يكون بإمكانه بدء تطوير الخصية. سوف يكون للنسل الذي يرث كروموسوم Y هذا متلازمة Swyer،[45] التي تتسم بنمط كروموسومي XY ونمط ظاهري أنثوي. يحتوي الآن كروموسوم X الناتج عن هذا الحدث المتقاطع على جين SRY، وبالتالي القدرة على بدء تطوير الخصية. سوف يكون لدى النسل الذي يرث كروموسوم X حالة تسمى متلازمة ذكر XX، والتي تتميز بنمط كروموسومي XX ونمط ظاهري ذكوري. في حين أن معظم الذكور XX تطور الخصية، ومن الممكن بالنسبة للمصابين أن يكونوا في مرحلة تمايز غير مكتملة مما قد يؤدي في بعض الحالات إلى تشكيل كل من أنسجة الخصيةوالمبيض في نفس الفرد. تؤدي متلازمة XX الذكور إلى العقم، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تعطيل (سواء عشوائيًا أو غير عشوائي) للكروموسوم X الذي يحتوي على SRY في بعض الخلايا.[46]
في حال أن وجود أو عدم وجود جين SRY هو الذي قد حدد، بشكل عام، ما إذا كان تطور الخصية سيحدث أم لا، فقد اقُترِح أن هناك عوامل أخرى تؤثر على وظائف الSRY.[47] لذلك، هناك أفراد لديهم جين SRY، لكنهم ما زالوا يتطورون كإناث، إما لأن الجين نفسه معطوب أو طَفري، أو لأن أحد العوامل المساهمة معطوبة.[48] يمكن أن يحدث هذا في الأفراد الذين يظهرون نمطًا كروموسومياً إيجابيًا XY أو XXY أو XX.
على الرغم من التقدم المحرز خلال العقود القليلة الماضية في دراسة تحديد الجنس، والجين SRY، وبروتين TDF، لا يزال العمل جارياً لتعزيز فهمنا في هذه المجالات. لا تزال هناك عوامل لا بد من تحديدها في الشبكة الجزيئية التي تحدد الجنس، ولا تزال التغيرات الصبغية التي تنطوي عليها العديد من حالات الاعتكاس الجنسي للجنس البشري غير معروفة.
يواصل العلماء البحث عن جينات إضافية تُحدد الجنس، وذلك باستخدام تقنيات مثل الفحص المجهري لجينات الحرف التناسلية[55] في المراحل التنموية المختلفة، وشاشات الطفرات في الفئران لأنماط الاعتكاس الجنسي،[56] وتحديد الجينات التي تعمل عليها عوامل النسخ باستخدام تقنية الترسيب المناعي للكروماتين.[44]