ميمانتين

ميمانتين
ميمانتين
ميمانتين
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري أكسورا، إبيكسا، ناميندا[3]
ASHP
Drugs.com		 أفرودة
مدلاين بلس a604006
الوضع القانوني وكالة الأدوية الأوروبية:وصلة، إدارة الغذاء والدواء:وصلة
فئة السلامة أثناء الحمل B2 (أستراليا) B (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء عن طريق الفم
بيانات دوائية
توافر حيوي ~100%
استقلاب (أيض) الدواء كبد (<10%)
عمر النصف الحيوي 60–100 ساعة
إخراج (فسلجة) كلية
معرّفات
CAS 19982-08-2 ☑Y
ك ع ت N06N06DX01 DX01
بوب كيم CID 4054
IUPHAR 4253
ECHA InfoCard ID 100.217.937  تعديل قيمة خاصية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB01043
كيم سبايدر 3914 ☑Y
المكون الفريد W8O17SJF3T ☑Y
كيوتو D08174 ☑Y
ChEMBL CHEMBL807 
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C12H21N 
الكتلة الجزيئية 179.3 g/mol
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط
المعرف الكيميائي الدولي
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

ميمانتين (بالإنجليزية: Memantine)‏ هو دواء يستخدم لعلاج حالات مرض آلزهايمر المتوسطة إلى الشديدة.[4][5] يُستخدم ميمانتين كخيار ثانٍ بعد مثبطات أستيل كولينستريز مثل دونيبيزيل.[5] يجب أن يستمر العلاج فقط إذا شوهدت آثاره الإيجابية.[5] يؤخذ الدواء عن طريق الفم.[4]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع والإمساك والنعاس والدوار.[4][5] وقد تشمل الآثار الجانبية الشديدة جلطات الدم والذهان وفشل القلب.[5] ويُعتقد أنه يعمل عن طريق حجب مستقبلات ن-مثيل-د-أسبارتات NMDA.[4]

تمت الموافقة على استخدام ميمانتين للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 2003.[4][5] يكلف الإمداد الشهري في المملكة المتحدة هيئة الخدمات الصحية الوطنية حوالي 1.60 جنيه إسترليني لكل شخص اعتبارًا من 2019.[5] وفي الولايات المتحدة، تبلغ تكلفة الجملة لهذا المبلغ حوالي 5.50 دولارات أمريكية.[6] كان ميمانتين في المرتبة 147 كأكثر الأدوية الموصوفة في الولايات المتحدة في عام 2016 من بين أكثر من 4 ملايين وصفة طبية.[7]

الاستخدام الطبي

[عدل]

يستخدم ميمانتين لعلاج مرض آلزهايمر المعتدل إلى الشديد، خاصةً بالنسبة للأشخاص الذين لا يتحملون مثبطات أستيل كولينستريز أو لديهم مانع لاستعمالها.[8][9] يوصي أحد المبادئ التوجيهية بأن يؤخذ بعين الاعتبار الميمانتين أو مثبطات أستيل كولينستريزفي الأشخاص الذين يُعانون من الخرف في المراحل المبكرة إلى المتوسطة.[10]

ارتبط ميمانتين بإنتاج تحسن معتدل[11] مع وجود تأثير إيجابي بسيط على الإدراك، والمزاج، والسلوك، والقدرة على أداء الأنشطة اليومية في مرض ألزهايمر المعتدل إلى الشديد. [12][13] ولم توجد أية أدلة تُفيد بوجود تحسن في الحالات الخفيفة من المرض.[14]

الآثار الجانبية

[عدل]

يعتبر ميمانتين بشكل عام جيد التحمل.[11] تتضمن التفاعلات الدوائية الضارة الشائعة (≥1٪ من الأشخاص) الارتباك والدوار والنعاس والصداع والأرق والإثارة و/أو الهلوسة. وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا القيء والقلق وفرط التوتر والتهاب المثانة وزيادة الرغبة الجنسية . [11] [15]

يعمل ميمانتين مثل مضادات مستقبلات ن-مثيل-د-أسبارتات الأخرى كمسبب تفارق عند استخدامه بالجرعات فوق العلاجية.[16][16] كما يبدو أن الميمانتين يفتقر إلى معظم التأثيرات النفسية التي يبحث عنها المستخدمون الترفيهيون عادةً مثل النشوة أو الهلوسة.[17]

الخصائص الدوائية

[عدل]

الغلوتامات

[عدل]

يُفترض أن الاختلال الوظيفي في النقل العصبي للغوتامات، والذي يتجلى في سمية الإثارة العصبية، هو أحد مسببات مرض آلزهايمر . يقدم استهداف مسار حمض الجلوتاميك، وخاصة مستقبلات ن-مثيل-د-أسبارتت NMDA، طريقة جديدة للعلاج في ضوء الفعالية المحدودة للعقاقير الموجودة التي تستهدف نظام الأسيتيل كولين.[18] ميمانتين هو مضاد غير تنافسي يعتمد على التقارب المنخفض. و.[19] [20] مع وجود تقارب أعلى من أيونات المغنيسيوم 2+، كما ان ميمانتين غير قادر على كبح تدفق أيونات الكالسيوم 2+ لفترة طويلة، ولا سيما من المستقبلات الموجودة خارج التشابك العصبي، والتي تشكل أساس التحفيز في التشابكات العصبية. ومع ذلك، يحافظ التقارب المنخفض، والطبيعة غير التنافسية، وحركية الميمانتين السريعة على مستوى مستقبلات NMDA على وظيفة المستقبلات في المشابك العصبية، حيث لا يزال من الممكن تنشيطها عن طريق الإطلاق الفسيولوجي لحمض الجلوتاميكعد إزالة الاقطاب الخلايا العصبية بعد التشابكية.[21][22][23] يلعب تفاعل ميمانتين مع مستقبلات NMDA دورًا رئيسيًا في تحسن الأعراض التي ينتجها الدواء في مرض ألزهايمر. ومع ذلك، لا يوجد أي دليل حتى الآن على أن قدرة ميمانتين على الحماية من سمية الإثارة التي تتوسطها مستقبلات NMDA مع وجود تأثير مُعدِّل للمرض في مرض ألزهايمر، على الرغم من اقتراح ذلك في النماذج الحيوانية.[22]

السيروتونين

[عدل]

يعمل ميمانتين كمضاد غير تنافسي في مستقبلات السيروتونين 5-HT 3، مع وجود فاعلية مماثلة لتلك الخاصة بمستقبلات NMDA.[24] تعمل العديد من مضادات السيروتونين على أنها مضادات القيء، إلا أن الأهمية السريرية لهذا النشاط من هرمون السيروتونين في علاج مرض آلزهايمر لا تزال غير معروفة.

الأسيتيل كولين

[عدل]

يعمل ميمانتين كمضاد غير تنافسي على مستقبلات الأسيتيل كولين المختلفة (nAChRs) في طريقة عمل قد تكون مماثلة لمستقبلات NMDA و مستقبلات السيروتونين، ولكن يصعب التأكد من دقتها بسبب الحساسية السريعة لاستجابات مستقبلات الأسيتيل كولين في هذه التجارب. تجدر الإشارة إلى أن ميمانتين هو خصم في مستقبل الأسيتيل كولين من نوع ألفا 7 والذي قد يساهم في تفاقم الوظيفة الإدراكية الأولية أثناء علاج استخدام ميمانتين في أول العلاج. ينفّذ مستقبل الأسيتيل كولين من نوع ألفا 7 استجابةً سريعًا للتنافسية، مما قد يفسر التأثير المعرفي المعزز للعلاج الميمانتيني المزمن.[25][26] كما ثبت أن عدد مستقبلات النيكوتين في المخ ينخفض في مرض آلزهايمر، حتى في حالة عدم وجود انخفاض عام في عدد الخلايا العصبية، وينظر إلى مُثيرات مستقبلات النيكوتين كأهداف مثيرة للاهتمام للأدوية المضادة لمرض ألزهايمر.[27]

الدوبامين

[عدل]

يعمل ميمانتين باعتباره مُثير لمستقبلات الدوبامين مع تقارب مساوٍ أو أعلى قليلًا من مستقبلات NMDA.[28]

التاريخ

[عدل]

صُنّع ميمانتين لأول مرة وحصل على براءة اختراع من قبل شركة إيلي ليلي وشركاه في عام 1968 كدواء لمرض السكري، لكنه كان غير فعال في خفض نسبة السكر في الدم. اكتُشف في وقت لاحق أن ميمانتين لديه تأثير على الجهاز العصبي المركزي، وأنتجته شركة مرز لعلاج الخرف في ألمانيا؛ واكتُشِفت مستقبلات NMDA بعد أن بدأت التجارب بالفعل. سُوِّق للدواء كعلاج للخرف لأول مرة في ألمانيا في عام 1989 تحت اسم أكسورا Axura.[29]

اكتُشفت بعض الآثار على الجهاز العصبي المركزي في مستشفى الأطفال في بوسطن في الولايات المتحدة في عام 1995.[30]

في عام 2000، دخلت شركة مرز في شراكة مع شركة فورست لتطوير عقار لمرض ألزهايمر في الولايات المتحدة تحت اسم ناميندا Namenda. [29]

وفي عام 2000، عقدت شركة مرز شراكة مع شركة سونتوري Suntory للسوق اليابانية ومع شركة لندبيك Lundbeck للأسواق الأخرى بما في ذلك أوروبا؛ [31] وتم تسويق الدواء في الأصل بواسطة شركة لندبيك Lundbeck تحت اسم إبيكسا Ebixa.[29]

بلغت مبيعات الدواء 1.8 مليار دولار لعام 2014.[32] كانت تكلفة نامندا 269 دولارًا إلى 489 دولارًا شهريًا في عام 2012.[33]

وفي فبراير 2014، مع انتهاء صلاحية براءة اختراع يوليو 2015 لميمانتين، أعلنت شركة أكتافيس، التي استحوذت على فورست، أنها تطلق نموذجًا ممتدًا للإصدار (XR) من الميمانتين يمكن أن يؤخذ مرة واحدة يوميًا بدلاً من مرتين يوميًا حسب الحاجة، وأنها تهدف إلى إيقاف بيع إصدار قصير المفعول IR في أغسطس 2014 وسحب ترخيص التسويق. كانت هذه آلية لإحباط المنافسة العامة التي تسمى «التنقل بين المنتجات». ومع ذلك، فإن العرض الخاص بإصدار XR نفد، لذلك مددت شركة أكتافيس الموعد النهائي حتى انتهائه من الأسواق. وفي سبتمبر 2014، رفع المدعي العام في نيويورك، إريك شنايدرمان، دعوى قضائية لإجبار أكتافيس على الاستمرار في بيع نسخة IR على أساس قانون مكافحة الاحتكار.[34][35]

في ديسمبر 2014، وافق أحد القضاة في على ولاية نيويورك على طلبه وأصدر أمرًا قضائيًا، مما منع شركة أكتافيس من سحب نسخة IR قصيرة المفعول حتى يمكن إطلاق إصدارات عامة. استأنفت شركة أكتافيس الحكم، وفي مايو/أيار، أيدت لجنة من محكمة الاستئناف بالدائرة الثانية الاستئناف، وفي يونيو/حزيران، طلبت شركة أكتافيسالاستماع إلى قضيتها من قِبل لجنة الدائرة الثانية الكاملة.[36][37] وفي أغسطس 2015 رُفِض طلب شركة أكتافيس.[38]

الأبحاث

[عدل]

توجد أبحاث لاستتخدتم ميمانتين في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط إلا أن الأدلة لا يمكن الأخد بها حتى الآن.[39] كما توجد أبحاث لاستخدامه في علاج الصداع النصفي.[40]

المراجع

[عدل]
  1. ^ ا ب Drug Indications Extracted from FAERS، DOI:10.5281/ZENODO.1435999، QID:Q56863002
  2. ^ Inxight: Drugs Database، QID:Q57664317
  3. ^ "International brands for memantine". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 2019-04-25. اطلع عليه بتاريخ 2017-08-07.
  4. ^ ا ب ج د ه "Memantine Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com (بالإنجليزية). American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 2019-04-25. Retrieved 2019-03-03.
  5. ^ ا ب ج د ه و ز British national formulary : BNF 76 (ط. 76). Pharmaceutical Press. 2018. ص. 303–304. ISBN:9780857113382.
  6. ^ "NADAC as of 2019-02-27". Centers for Medicare and Medicaid Services (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-03-06. Retrieved 2019-03-03.
  7. ^ "The Top 300 of 2019". clincalc.com. مؤرشف من الأصل في 2019-04-26. اطلع عليه بتاريخ 2018-12-22.
  8. ^ "Alzheimer disease: progress or profit?". Nature Medicine. ج. 12 ع. 7: 780–4. يوليو 2006. DOI:10.1038/nm0706-780. PMID:16829947.
  9. ^ NICE review of technology appraisal guidance 111 January 18, 2011 Alzheimer's disease - donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine (review): final appraisal determination نسخة محفوظة 21 مارس 2019 على موقع واي باك مشين.
  10. ^ "Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel". Internal Medicine Journal. ج. 46 ع. 10: 1189–1197. أكتوبر 2016. DOI:10.1111/imj.13215. PMC:5129475. PMID:27527376. مؤرشف من الأصل في 2020-04-14.
  11. ^ ا ب ج Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  12. ^ "Memantine for dementia". The Cochrane Database of Systematic Reviews ع. 2: CD003154. أبريل 2006. DOI:10.1002/14651858.CD003154.pub5. PMID:16625572.
  13. ^ "A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease". Alzheimer Disease and Associated Disorders. ج. 21 ع. 2: 136–43. 2007. DOI:10.1097/WAD.0b013e318065c495. PMID:17545739.
  14. ^ "Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease". Archives of Neurology. ج. 68 ع. 8: 991–8. أغسطس 2011. DOI:10.1001/archneurol.2011.69. PMID:21482915.
  15. ^ Joint Formulary Committee (2004). British National Formulary (ط. 47th). London: BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. ISBN:978-0-85369-584-4.
  16. ^ ا ب "From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs". Drug Testing and Analysis. ج. 6 ع. 7–8: 614–32. 2014. DOI:10.1002/dta.1620. PMID:24678061.
  17. ^ "mGluR5 antagonist-induced psychoactive properties: MTEP drug discrimination, a pharmacologically selective non-NMDA effect with apparent lack of reinforcing properties". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 349 ع. 1: 155–64. أبريل 2014. DOI:10.1124/jpet.113.211185. PMID:24472725.
  18. ^ "The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimer's disease". International Journal of Geriatric Psychiatry. ج. 14 ع. 1: 3–47. يناير 1999. DOI:10.1002/(SICI)1099-1166(199901)14:1<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7. PMID:10029935.
  19. ^ "The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease". CNS Drug Reviews. ج. 9 ع. 3: 275–308. 2003. DOI:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00254.x. PMID:14530799.
  20. ^ "Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease". Drugs. ج. 66 ع. 11: 1515–34. 2006. DOI:10.2165/00003495-200666110-00015. PMID:16906789.
  21. ^ "Memantine preferentially blocks extrasynaptic over synaptic NMDA receptor currents in hippocampal autapses". The Journal of Neuroscience. ج. 30 ع. 33: 11246–50. أغسطس 2010. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010. PMC:2932667. PMID:20720132.
  22. ^ ا ب "Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system--too little activation is bad, too much is even worse". Neuropharmacology. ج. 53 ع. 6: 699–723. نوفمبر 2007. DOI:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. PMID:17904591.
  23. ^ "Pathologically activated therapeutics for neuroprotection". Nature Reviews. Neuroscience. ج. 8 ع. 10: 803–8. أكتوبر 2007. DOI:10.1038/nrn2229. PMID:17882256.
  24. ^ "The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner". Neuroscience Letters. ج. 306 ع. 1–2: 81–4. يونيو 2001. DOI:10.1016/S0304-3940(01)01872-9. PMID:11403963.
  25. ^ "Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor". Molecular Pharmacology. ج. 53 ع. 3: 555–63. مارس 1998. DOI:10.1124/mol.53.3.555. PMID:9495824. مؤرشف من الأصل في 2020-02-07.
  26. ^ "Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 312 ع. 3: 1195–205. مارس 2005. DOI:10.1124/jpet.104.077172. PMID:15522999.
  27. ^ "Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology". Progress in Neurobiology. ج. 74 ع. 6: 363–96. ديسمبر 2004. DOI:10.1016/j.pneurobio.2004.09.006. PMID:15649582.
  28. ^ "Memantine agonist action at dopamine D2High receptors". Synapse. ج. 62 ع. 2: 149–53. فبراير 2008. DOI:10.1002/syn.20472. PMID:18000814.
  29. ^ ا ب ج "Memantine hydrochloride". Nature Reviews. Drug Discovery. ج. 3 ع. 2: 109–10. فبراير 2004. DOI:10.1038/nrd1311. PMID:15040575.
  30. ^ "Form 10-KSB For the fiscal year ended June 30, 1996". SEC Edgar. 30 سبتمبر 1996. مؤرشف من الأصل في 2017-03-03. NTI-Children's license is included in the filing.
  31. ^ Staff (15 أغسطس 2000). "Lundbeck signs memantine licensing agreement for Merz+Co". The Pharma Letter. مؤرشف من الأصل في 2016-04-20.
  32. ^ "Namenda Sales Data". Drugs.com. فبراير 2014. مؤرشف من الأصل في 2019-04-27.
  33. ^ "Evaluating Prescription Drugs Used to Treat: Alzheimer's Disease. Comparing Effectiveness, Safety, and Price" (PDF). Consumer Reports Health. مايو 2012. مؤرشف من الأصل في 2016-08-06.
  34. ^ Pollack، Andrew (15 سبتمبر 2014). "Forest Laboratories' Namenda Is Focus of Lawsuit". The New York Times. مؤرشف من الأصل في 2018-02-10.
  35. ^ "Drug Product Life-Cycle Management as Anticompetitive Behavior: The Case of Memantine". Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. ج. 22 ع. 4: 339–44. أبريل 2016. DOI:10.18553/jmcp.2016.22.4.339. PMID:27023687.
  36. ^ "Actavis Confirms Appeals Court Ruling Requiring Continued Distribution of Namenda IR". Actavis (بالإنجليزية). 22 May 2015. Archived from the original on 2017-11-18.
  37. ^ Gurrieri, Vin (9 Jun 2015). "Actavis, Others Plotted To Delay Generic Namenda, Suit Says - Law360". Law360 (بالإنجليزية). Archived from the original on 2017-08-24.
  38. ^ LoBiondo، George A. (12 أغسطس 2015). "Second Circuit Denies Petition for Actavis Rehearing | David Kleban". Patterson Belknap Webb & Tyler LLP. مؤرشف من الأصل في 2017-08-24.
  39. ^ "Memantine: a review of possible uses in child and adolescent psychiatry". Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry = Journal De l'Academie Canadienne De Psychiatrie De l'Enfant Et De l'Adolescent. ج. 22 ع. 2: 166–71. مايو 2013. PMC:3647634. PMID:23667364.
  40. ^ "Memantine for the Treatment of Migraine". US Pharm. ج. 35 ع. 5: 28–35. مايو 2010. مؤرشف من الأصل في 2016-03-04. This NMDA receptor antagonist, approved for the treatment of Alzheimer's disease, shows promise as a prophylactic therapy for these severe headaches

لمزيد من القراءة

[عدل]
  • Lipton SA (أبريل 2005). "The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism". Current Alzheimer Research. ج. 2 ع. 2: 155–65. DOI:10.2174/1567205053585846. PMID:15974913.

روابط خارجية

[عدل]