نيترازيبام

نيترازيبام
نيترازيبام
نيترازيبام
الاسم النظامي
7-نيترو-5-فينيل-1-هيدروجين-[1,4]ديازيبين-2(3هيدروجين)-واحد
تداخل دوائي
بيثيدين،  وبيثيدين،  وترامادول،  وترامادول،  وميثادون،  وميثادون،  ومورفين،  ومورفين،  وأوكسيكودون،  وأوكسيكودون،  وهيدرومورفون،  وهيدرومورفون،  وثنائي هيدروكودين،  وثنائي هيدروكودين،  وكودين،  وكودين،  وتابينتادول،  وتابينتادول،  وبيوبرينورفين،  وفينتانيل،  وميرتازابين،  وألفينتانيل  [لغات أخرى]‏،  وألفينتانيل  [لغات أخرى]‏،  وألفينتانيل  [لغات أخرى]‏،  وسوفينتانيل،  وسوفينتانيل،  وفينوباربيتال،  وبريميدون،  وأوكسيبات الصوديوم،  ولوكسابين،  ولوكسابين،  ولوكسابين،  ولوكسابين،  ولوكسابين[1]  تعديل قيمة خاصية (P769) في ويكي بيانات
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Alodorm, Apodorm, Arem, Insoma, Insomin, Mogadon, Nitrados, Nitrazadon, Nitrosun, Ormodon, Paxadorm, Remnos, and Somnite
ASHP
Drugs.com		 أسماء الدواء الدولية
فئة السلامة أثناء الحمل D (أستراليا) D (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء فموي
بيانات دوائية
توافر حيوي 53–94%
استقلاب (أيض) الدواء كبد
عمر النصف الحيوي 16–38 ساعة
إخراج (فسلجة) كلية
معرّفات
CAS 146-22-5 ☑Y
ك ع ت N05N05CD02 CD02
بوب كيم CID 4506
ECHA InfoCard ID 100.005.151  تعديل قيمة خاصية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB01595
كيم سبايدر 4350 ☑Y
المكون الفريد 9CLV70W7HS ☑Y
كيوتو D00531 ☑Y
ChEBI CHEBI:7581 ☒N
ChEMBL CHEMBL13209 
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C15H11N3O3 
الكتلة الجزيئية 281.3 g/mol
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط
المعرف الكيميائي الدولي
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب
صورة لدواء إنسومين (نيترازيبام 5 مجم)
أقراص موجادون من فرنسا (نيترازيبام 5 مجم)
أقراص ألودورم 5 مجم

نيترازيبام هو دواء منوم من فئة البنزوديازيبين، يتم وصف نيترازيبام للحالات التي تعاني من الأرق الشديد والقلق الحاد،[2] وله أيضاً خصائص مخدرة ومعطلة للوظائف الحركية.[3] وله كذلك آثار مضادة للتشنجات وتؤدي إلى ارتخاء العضلات الهيكلية.

ويتم تسويقه تحت أسماء تجارية: موجادون، ألودورم، أبودورم، أريم، إنسوما، إنسومين، نيترادوس، نيترازادون، نيتروصن، أورمودون، باكسادورم، ريمنوس، وسومنيت.[4][5]

الاستخدامات الطبية

[عدل]

يُستخدم نيترازيبام لعلاج مشاكل النوم على المدى القصير (الأرق)،[6] والذي يعني صعوبة في النوم أو الاستيقاظ المتكرر أو الاستيقاظ المبكر أو مزيج من كل هذا.

ويتم استخدام النيترازيبام غالباً في علاج حالات الصرع عندما تفشل الأدوية الأخرى، وقد وُجد أنه أكثر فاعلية من كلونازيبام في علاج متلازمة الغرب، وهو الصرع الذي يعتمد على السن ويؤثر على صغار السن. وقد أظهر نيترازيبام في دراسات مطلقة فعالية في تشنجات الرضع، وغالباً يتم الاستعانة به كمضاد للنوبات عندما تفشل الأدوية الأخرى في علاجها،[7] وبالرغم من ذلك فإن النعاس ونقص التوتر والتكيف الجسدي مع آثار مضاد النوبات يتطور عادةً مع الاستخدام طويل المدى للعلاج. وبشكل عام فإن الحل هو الحد من تناول نيترازيبام إلا في حالات النوبات الحادة فقط.[8]

الآثار الجانبية

[عدل]

الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً

[عدل]

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً: تثبيط الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك النعاس، والدوخة، واكتئاب المزاج، والغضب، والعنف، والإرهاق، والترنح، وضعف الذاكرة، وضعف الوظائف الحركية، الشعور بدوار الخمر في الصباح، وثقل اللسان وصعوبة النطق، وانخفاض الأداء البدني، وشعور بالشلل، وانخفاض مستوى اليقظة، وضعف العضلات، والرؤية المزدوجة، وتم الإبلاغ عن الغفلة، وقد تم الإبلاغ أيضاً عن الأحلام المزعجة المزعجة وانتكاسات الأرق.

نيترازيبام هو بنزوديازيبين طويل المفعول وله فترة نصف العمر تتراوح بين 15-38 ساعة (والفترة المتوسطة هي 26 ساعة).[9] وهناك بعض الآثار التي تبقى بعد التناول الليلي لنيترازيبام إلى اليوم التالي مثل النعاس وضعف الوظائف النفسية والإدراكية، مما يؤدي إلى ضعف قدرة المستخدمين على القيادة بأمان ويزيد هذا من خطر السقوط وكسور الفخذ.[10]

الآثار الجانبية الأقل شيوعاً

[عدل]

وتتضمن الآثار الجانبية الأقل شيوعاً: انخفاض ضغط الدم،[11] والإغماء، والخفقان، والطفح الجلدي أو الحكة، واضطرابات الجهاز الهضمي، والتغيرات في الرغبة الجنسية هي الأقل شيوعاً. ومن النادر جداً حدوث ردود فعل متناقضة على سبيل المثال الإثارة، والتحفيز، والهلوسة، وفرط النشاط، والأرق، وقد تم الإبلاغ عن حالات نقص أو زيادة الأحلام، والارتباك، والخدر الشديد، وفقدان الذاكرة، والصداع، وانخفاض درجة حرارة الجسم، والهذيان، وتم الإبلاغ أيضاً عن حالات تسمم الكبد الحاد.[12] [13]

التسامح والإدمان والانسحاب

[عدل]

التسامح

[عدل]

يحدث التسامح مع آثار نيترازيبام مع الاستخدام المنتظم، حيث تحدث زيادة في مستويات جابا (GABA) في النسيج المخي وتحدث أيضاً تعديلات في حالة نشاط النظام السيروتونيني كنتيجة للتسامح مع تأثير النيترازيبام.

ويحدث التسامح للتأثير المنوم لنيترازيبام بعد حوالي سبعة أيام، كما يحدث التسامح في كثير من الأحيان أيضاً مع تأثير نيترازيبام المضاد للتشنجات.

الإدمان والانسحاب

[عدل]

يمكن أن يتسبب نيترازيبام بالاعتماد والإدمان ومتلازمة انسحاب البنزوديازيبين، قد يؤدي انسحاب النيترازيبام إلى أعراض الانسحاب والتي تكون ممائلة لأعراض انسحاب الكحول والمهدئات. وتشمل أعراض الانسحاب الشائعة القلق، والأرق، ومشاكل التركيز، والإرهاق.[14] ويؤدي إيقاف استخدام نيترازيبام إلى عودة الأرق بعد تناول جرعة واحدة ليلاً على المدى القصير.[15]

احتياطات خاصة

[عدل]

تتطلب البنزوديازيبينات احتياطات خاصة إذا تم استخدامها في علاج الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات نفسية أو مدمني الكحول،[16] ويجب توخي الحذر أيضاً عند وصف البنزوديازيبينات لمن هم في سن العمل لأنه يؤدي إلى اضطرابات في المهارات الحركية، ويزداد هذا الاضطراب كلما زادت الجرعة الموصوفة.[17]

يتسبب نيترازيبام جرعة 5 مجم أو أكثر في تدهور كبير في الأداء أثناء اليقظة مع شعور متزايد بالنعاس.[18] وأيضاً نيترازيبام في جرعة مجم أو أكثر يؤدي إلى تعطيل مهارات القيادة،[19] ومثل الأدوية المنومة الأخرى يزيد نيترازيبام من فرص حدوث الحوادث والتصادمات المرورية.[20] ويرتبط نيترازيبام في كبار السن بخطر السقوط المتكرر وكسور الفخذ بسبب ضعف توازن الجسم،[21] وتصل فترة نصف العمر لنيترازيبام إلى 40 ساعة في كبار السن و29 ساعة في البالغين الأصغر سناً.[22][23][24] ويؤخذ نيترازيبام عادةً في جرعات زائدة من قِبَل المدمنين والراغبين في الانتحار مما يؤدي أحياناً إلى الموت، [25]<[26] كما أن نيترازيبام له تأثير مسخي إذا تم تناوله بجرعة زائدة أثناء فترة الحمل حيث يُظهر 30% من المواليد تشوهات خلقية.[27] وهو مخدر شعبي للمدمنين في البلدان التي يتوافر بها.[28][29][30]

الجرعات المنخفضة لأقل من 5 مجم يمكنها أيضاً أن تضعف مهارة القيادة[19] ولذلك فإن الأشخاص الذين يقودون أو يقومون بأنشطة تتطلب اليقظة يجب أن يتوخوا الحذر عند تناول نيترازيبام أو يتجنبوا ذلك تماماً.[31]

كبار السن

[عدل]

نيترازيبام مثله مثل جميع المنومات الأخرى والتي هي البنزوديازيبينات أو ليست بينزوديازيبينات يسبب ضعف في توازن الجسم وعدم القدرة على الاستمرار واقفاً لفترة في الأشخاص الذين يستيقظون ليلاً أو في صباح اليوم التالي، وقد تم الإبلاغ عن حالات سقوط وكسور في الفخذ. وإذا كان الشخص مدمناً على الكحول تزداد هذه النسبة بالطبع،[21] كما يحدث تسامح جزئي غير مكتمل لهذا الضعف. يُعد نيترازيبام خطيراً جداً على المرضى المسنين لأنه يسبب زيادة كبيرة في مخاطر السقوط،[32] وربما يكون سبب هذه المخاطر المتزايدة هو استمرار تأثير نيترازيبام إلى اليوم التالي،[33] ولهذا فإن نيترازيبام هو منوم غير مناسب لكبار السن لأنه يؤدي إلى عجز مصحوب بتدهور عقلي عام، وعدم القدرة على المشي، وسلس البول، والارتباك، والتعثر، وأيضاً نقص الوعي يمكن أن يحدث بجرعات منخفضة تصل إلى 5 مجم. ويمكن أن تؤدي الأعراض التي يسببها نيترازيبام إلى خطأ في التشخيص حيث تتشابه مع اضطرابات الشيخوخة مثل العته، كما يمكن أن يؤدي أيضاً إلى مرض نقص الدم الموضعي والذي يُخطأ في تشخيصه عادةً، وهناك تقريرات أن وحدة طب الشيخوخة تشهد سبع حالات شهرياً يعانون من الأمراض التي يسببها نيترازيبام ومن المشاكل الصحية. وكان من المقترح أن يتم إضافة نيترازيبام إلى باربيتيورات في قائمة الأدوية التي لا توصف للمسنين،[34] حيث أن نيترازيبام ولورازيبام فقط الذين يزيدون من خطر السقوط،[35] كما يحدث تثبيط الجهاز العصبي المركزي كثيراً جداً في حالات كبار السن لاسيما عند تناول جرعات أعلى من 5 مجم من نيترازيبام،[36] وقد أثبتت التقارير أن كلاً من الشباب أو المسنين ينامون بشكل أفضل بعد تناول نيترازيبام لثلاث ليال لكنهم يشعرون أيضاً بضعف اليقظة وبطء الاختبار النفسي حتى بعد مرور 36 ساعة على تناول نيترازيبام، كما أظهر المسنين نقص في الإدراك مما جعلهم يخطئون في الاختبار النفسي أكثر من المرضى الأصغر سناً بالرغم من تمائل مستويات الدواء في البلازما، مما يدل أن كبار السن لديهم حساسية لنيترازيبام أكثر من غيرهم بسبب زيادة حساسية المخ المسن له، ويمكن أن ينتج الارتباك ونقص الوعي عن التناول المزمن لنيترازيبام من قِبَل المسنين. وايضاً يمكن أن يستمر تأثير جرعة واحدة من نيترازيبام لمدة تصل إلى 60 ساعة بعد تناوله.[37]

الأطفال

[عدل]

لا يُنصح باستخدام نيترازيبام للأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 18 سنة واستخدامه للأطفال الصغار جداً ربما يكون خطيراً، حيث أن الأطفال الذين يُعالجون من نوبات الصرع بنيترازيبام يتطور لديهم تسامح مع الدواء في خلال شهور من الاستخدام المتواصل مع زيادة الجرعة التي تحدث غالباً عند استخدامه لفترات طويلة. وهناك بعض الآثار الجانبية الشائعة في الأطفال الذين يستخدمون نيترازيبام لعلاج التصلب الدرني مثل النعاس، وتدهور المهارات الحركية، والترنح، ويمكن أن تؤثر الآثار الجانبية لنيترازيبام سلباً على تطور المهارات الإدراكية والحركية لدى الأطفال الذين يستخدمونه للعلاج. وينتج الانسحاب في بعض الأحيان من عودة النوبات وقد ظهر أن انسحاب بعض الأطفال من النيترازيبام أدى إلى تحسين النمو فعلى سبيل المثال قدرة الطفل على المشي في الخامسة من عمره، حيث عجز الكثير من الأطفال عن التطور الطبيعي بسبب تناول النيترازيبام ولكن تطورهم لم يتأثر عندما تمت معالجتهم من الصرع بواسطة الأدوية التي ليست بنزوديازيبينات في طبيعتها، ويوصى بمراجعة الأطفال الذين يتناولون نيترازيبام وإيقاف تناولهم للدواء تدريجياً عندما يصبح ذلك مناسباً.[38] وقد ارتبط التخدير المفرط، وزيادة إفراز اللعاب، وصعوبة البلع، وارتفاع نسبة الالتهاب الرئوي التنفسي، فضلاً عن الكثير من الوفيات بتناول علاج نيترازيبام للأطفال.[7]

الحمل

[عدل]

لا يُنصح باستخدام نيترازيبام أثناء الحمل لأنه يتسبب في متلازمة الانسحاب لحديثي الولادة،[39] ولا يُنصح به عموماً لمدمني الكحول أو المخدرات أو الذين يعانون من اضطرابات نفسية،[16] ودعا النظام الفرنسي والبريطاني والهولندي نظام التحليل الموضوعي للجزم إذا ما كانت هذه العقاقير يجب أن تدرج في قائمة الأدوية على أساس الفاعلية الطبية، أوالآثار السلبية، أو الخصائص الدوائية، أو السمية، أو التفاعلات الدوائية التي استخدمت لتقييم نيترازيبام، ووجدت الدراسة الهولندية التحليلية باستخدام هذا النظام أن نيترازيبام غير صالح لإدراجه في قوائم الأدوية.[40]

يمكن أن يؤدي استخدام نيترازيبام أثناء الحمل إلى تسمم الأطفال حديثي الولادة، ويمكن أيضاً أن تحدث متلازمة انسحاب حديثي الولادة إذا تم تناول نيترازيبام أو أيٍ من البنزوديازيبينات الأخرى أثناء فترة الحمل مع وجود أعراض مثل فرط الاستثارة، والرعاش، واضطرابات الجهاز الهضمي (إسهال أو قيء)، ولا يُنصح بالرضاعة الطبيعية للأمهات اللاتي يستخدمن نيترازيبام.[41] نيترازيبام هو بنزوديازيبين طويل المفعول وله خطر تراكم الدواء على الرغم من عدم إنتاج أي بقايا نشطة أثناء عملية الأيض، يمكن أن يتراكم الدواء في أعضاء الجسم المختلفة بما في ذلك القلب، ويزداد هذا التراكم بشدة في حالات الأطفال الرضع، حيث يعبر نيترازيبام المشيمة سريعاً كما يوجد في لبن الأم بكميات كبيرة، ولذلك فإنه ينبغي تجنب استخدام البنزوديازيبينات بما في ذلك نيترازيبام أثناء فترة الحمل.[42]

في المراحل المبكرة من الحمل تكون مستويات نيترازيبام في الطفل أقل منها في الأم، ولكن بعد ذلك في المراحل المتأخرة من الحمل تتساوي كمية النيترازيبام لدى الأم والطفل.[43] وعلى الصعيد الدولي فإنه من المعروف أن البنزوديازيبينات ضارة جداً أثناء الحمل ويدرج نيترازيبام في التصنيف D أثناء الحمل.

تعد البنزوديازيبينات أدوية محبة للدهون فتخترق الأغشية سريعاً ثم تخترق المشيمة وتنتقل كمية كبيرة من الدواء، ويؤدي استخدام نيترازيبام بجرعات كبيرة خاصةً في أواخر الحمل إلى متلازمة الرضيع المتخبط،[44] كما قد يؤدي استخدامه أيضاً إلى متلازمة انسحاب البنزوديازيبين الحادة في حديثي الولادة، وتتضمن أعراض الانسحاب في حديثي الولادة نقص التوتر، والتردد في الرضاعة، والزرقة، والاستجابات لضغط البرودة، وقد تستمر هذه الأعراض لأشهر أو سنوات بعد الولادة.[39]

احتياطات أخرى

[عدل]

احتياطات لحالات انخفاض ضغط الدم

[عدل]

ربما يؤدي نيترازيبام إلى الزيادة في سوء حالات انخفاض ضغط الدم، فيجب توخي الحذر.[11]

احتياطات لحالات نقص إفراز الغدة الدرقية

[عدل]

ينبغي توخي الحذر من قبل الذين يعانون من قصور الغدة الدرقية، لأن هذه الحالة قد تتسبب هذه الحالة في تأخير طويل لعميلة التمثيل الغذائي لنيترازيبام مما يؤدي إلى تراكم كبير للدواء.[45]

موانع الاستخدام

[عدل]

ينبغي تجنب استخدام نيترازيبام في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) وخصوصاً خلال التفاقم الحاد للمرض، لأنه قد يحدث هبوط تنفسي خطير في المرضى الذين يتلقون المنومات.[46]

كما هو الحال مع جميع المنومات الأخرى يرتبط نيترازيبام بزيادة نسب الحوادث المرورية،[20] ويُنصح بتجنب نيترازيبام للمرضى الذين يقومون بقيادة السيارات أو تشغيل الآلات، ووجدت دراسة لتقييم مهارات القيادة لدى المرضى الذين يتناولون منوم نيترازيبام أن هؤلاء المرضى تنخفض قدراتهم بشكل واضح حتى بعد مرور 17 ساعة من تناول الجرعة، في حين لم يُظهر مستخدمي تيمازيبام نفس الضعف الكبير في قدراتهم على القيادة. تعكس هذه النتائج طبيعة المفعول طويل المدى لنيترازيبام.[47]

السمّية

[عدل]

البشر

[عدل]

السرطان

[عدل]

يرتبط استخدام البنزوديازيبينات من شهر لستة أشهر بجرعات محددة مع زيادة نسبة الإصابة بسرطان المبيض،[48] كما أظهرت خمسة عشر دراسة وبائية أن تعاطي الأدوية المنومة يرتبط بزيادة نسبة الوفيات ويرجع ذلك بشكل أساسي إلى زيادة الوفيات الناتجة عن السرطانات. تشمل هذه السرطانات سرطان المخ، وسرطان الرئة، وسرطان المثانة، وسرطان الأمعاء وأورام أخرى، ليست البنزوديازيبينات فقط هي التي ترتبط بزيادة نسب الإصابة بالسرطان ولكن أيضاً أدوية Z مضادات مستقبلات البنزوديازيبينات ترتبط بزيادة خطر الإصابة بالسرطان في البشر وفقاً لهذه الدراسات. فبشكل مبدئي لم ترد منظمة الصحة والعقاقير أن توافق على عقاقير Z بسبب مخاوفها من الإصابة بالسرطان، ولكنهم غيروا رأيهم بعد ذلك ووافقوا على الدواء بالرغم من مخاوفهم. وأظهرت البيانات أن الحالات التي تم تجريب هذا المنوم عليهم إرتفعت نسبة تطور السرطان لديهم، وإستنتج مؤلف هذا التنقيح «إن احتمالية التسبب في الإصابة بالسرطان كافية ليحذر الأطباء والمرضى قدر الإمكان من المنومات، حيث أن هذه المنومات قد تضعهم داخل دائرة الخطر».[49]

الموت

[عدل]

مقارنةً بالعلاجات الأخرى فإن العلاج بنيترازيبام يزيد من خطر الموت عند استخدامه لعلاج الصرع المستعصي وذلك وفقاً لدراسة تحليلية على 302 مريض، قد يكون خطر الموت بسبب نيترازيبام أكبر في صغار السن (تناولت الدراسة الأطفال دون 3-4 سنوات) ويقل الخطر للأطفال الأكبر سناً من ذلك،[50] وقد يتسبب نيترازيبام في الموت المفاجئ للأطفال، قد يتسبب أيضاً بصعوبات البلع، وارتفاع ذروة الموجات المتعافبة في المريء، وضيق التنفس، وتأخر الارتخاء الحلقي البلعومي، وضيق تنفسي حاد مما يستدعي التنفس الصناعي أحياناً للأطفال، ويمكن أن يحفز نيترازيبام تطور النشاط الباراسمبثاوي مما يؤدي إلى حالة ضيق التنفس القاتل في الأطفال.[51]

أضراره على الكبد

[عدل]

على غرار النيتروبنزوديازيبينات يرتبط نيترازيبام باضطرابات الكبد الحادة، حيث تعد النيتروبنزوديازيبينات مثل نيترازيبام ونيمتازيبام وفلونتيرازيبام وكلونازيبام أكثر سمية للكبد مقارنة بالبنزوديازيبينات الأخرى كما يتم تنشيطها لعملية الأيض الغذائي بواسطة (سيتوكروم 3A4) والذي يؤدي إلى تسمم الخلايا ويمكن أن يؤدي هذا التنشيط إلى إطلاق الجزيئات الحرة وأكسدة الثيول والارتباط التساهمي بالجزيئات الداخلية، ثم يؤدي هذا إلى أكسدة المكونات الخلوية وتثبيط الوظائف الخلوية الطبيعية. وترتبط نواتج التمثيل الغذائي للأدوية غير السامة بالآثار السلبية المتنوعة.[13]

الآثار طويلة المدى

[عدل]

ينطوي الاستخدام طويل المدى لنيترازيبام على مخاطر عقلية وبدنية مثل تطور العجز المعرفي، وتبدأ هذه الآثار السلبية بالتطور بعد فترة من الامتناع عن الطعام والشراب.[52][53]

التفاعلات الدوائية

[عدل]

يتفاعل نيترازيبام مع المضاد الحيوي إريثروميسين الذي يعد مثبط قوي للمادة (سيتوكروم 3A4) والتي بدورها تؤثر على التركيز وقت الذروة، ولا يُعتقد أن هذا التفاعل له أهمية طبية (سريرية)،[54] وبالرغم من ذلك فقد تم توئيق القلق والرعاش والإكتئاب في تقرير عن حالة تتناول النيترازوم والتريازولام وبعد إعطاء الإريثرومايسين للمريض حدثت هلاوس متكررة وتطورت لديه أحاسيس جسدية غير طبيعية كما أصيب بالتهاب رئوي حاد وفشل كلوي، وقد يسبب التناول المزمن للبنزوديازيبينات بالجرعات العلاجية مع الإريثروميسين أعراض ذهانية خطيرة وخاصةً في أولئك الذين يعانون من مضاعفات جسدية أخرى.[55] يقلل تناول حبوب منع الحمل عن طريق الفم من معدل التخلص من النيترازيبام مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة الدواء في البلازما وبالتالي تراكم الدواء،[56] وكذلك فإن بروبنسيد يقلل من معدل التخلص من نيترازيبام بينما يساعد ريفامبين على زيادة معدل التخلص منه بشكل كبير،[57] ويبطئ سيمتيدين من معدل القضاء على نيترازيبام في الجسم مما يؤدي إلى إطالة فترة التأثير وزيادة خطر تراكم الدواء.[58]

علم العقاقير

[عدل]

نيترازيبام هو نيتروبنزوديازيبين.[59][60] اسمه الكيميائي (1,3-دايهيدرو-7-نيترو-5-فينيل-2هيدروجين-1,4- بنزوديازيبين-2-واحد).

نيترازيبام هو عقار طويل المفعول ومحب للدهون، يتم تمثيله غذائياً بواسطة الكبد عن طريق الأكسدة، يعمل نيترازيبام من خلال مستقبلات البنزوديازيبين في المخ والتي ترتبط بمستقبلات جابا مما يحفز ارتباط جابا بمستقبلات الجابا،[61] يُعد الجابا هو الناقل العصبي الرئيسي المسئول عن تثبيط الدماغ مما يحفز الإحساس بالنعاس، والإسترخاء العضلي، والسيطرة على القلق والنوبات، ويبطئ من عمل الجهاز العصبي المركزي، تتشابه آلية عمل نيترازيبام مع أدوية البنزوديازيبينات الأخرى مثل زوبيكلون.[62]

قد تكون خصائص نيترازيبام والبنزوديازيبينات الأخرى المضادة للتشنجات ناتجة كلياً أو جزئياً عن الارتباط مع قنوات الصوديوم التي تعتمد على الجهد أكثر من مستقبلات البنزوديازيبين، ويبدو أن الإطلاق المتكرر المتكبد يكون محدوداً بواسطة تأثير البنزوديازيبينات التي تبطئ من استعادة قنوات الصوديوم لحالتها الطبيعية بعد التعطيل وظهر ذلك في مزرعة الخلايا الجذعية للنخاع الشوكي في الفأر.[63] تنتج الخصائص الراخية للعضلات لنيترازيبام عن طريق تثبيط المسارات عديدة التشابك في النخاع الشوكي (الذي تم فصله) للقطط،[64] وهو مناهض كامل لمستقبلات البنزوديازيبين.[65]

قد يلعب نظام المواد الأفيونية دوراً في بعض الخصائص الدوائية لنيترازيبام في الفئران،[66] يؤدي نيترازيبام إلى انخفاض المحتوى الدماغي من الجلايسين والألانين والأحماض الأمينية في الفئران، يرجع سبب هذا الانخفاض إلى تنشيط مستقبلات البنزوديازيبين،[67] وربما يحدث انخفاض في تداول الهستامين عند تناول الجرعات العالية نتيجة لعمل نيترازيبام على مركب مستقبلات جابا في مخ الفأر.[68] وثبت أن نيترازيبام يؤدي إلى قمع الكورتيزول عند البشر،[69] وهو مناهض لكلٍ من مستقبلات البنزوديازيبين المركزية وكذلك المستقبلات الطرفية الموجودة في خلايا الفئران العصبية.[70]

النوم ورسم المخ

[عدل]

في الدراسات المختبرية للنوم وُجِد أن نيترازيبام يقلل من الفترة اللازمة للنوم، وفي المرضى الذين يتناولون علاجات طويلة المدى من كبار السن وُجد أنه ليس أكثر فاعلية من علاج وهمي في زيادة إجمالي الوقت الذي يقضيه في النوم ويضعف بشكل كبير القدرة على ممارسة الأنشطة اليومية المعتادة في اليوم التالي.[71]

يؤدي الدواء إلى تأخير في البداية ويقلل من مدة حركة العين السريعة أثناء النوم،[72] ثم بعد التوقف عن تناول الدواء تعود حركة العين السريعة إلى طبيعتها مرة أخرى وذلك وفقاً للتقارير في بعض الدراسات.[73] يؤثر نيترازيبام بشكل كبير على مراحل النوم حيث يقلل من مدة المرحلة الأولى والثالثة والرابعة ويزيد من مدة المرحلة الثانية،[74] وفي المتطوعين الشباب تم العثور على آثار تخديرية للخصائص الدوائية لنيترازيبام ويؤدى أيضاً إلى ضعف الأداء النفسي وصعوبة في الاستمرار واقفاً، كما أظهرت اختبارات رسم المخ تراجع نشاط موجات ألفا وزيادة نشاط موجات بيتا وفقاً لمستوى نيترازيبام في البلازما.[75] يظهر ضعف الأداء بشكل واضح بعد مرور 13 ساعة بعد تناول نيترازيبام وكذلك ضعف مهارة إتخاذ القرارات أيضاً، تُظهر فحوصات رسم المخ المزيد من النعاس والنوم الخفيف بعد مرور 18 ساعة بعد تناول نيترازيبام، أكثر من أميلوباربيتون، وتم تسجيل نشاط سريع بواسطة فحوص رسم المخ بعد 18 ساعة بعد تناول نيترازيبام.[76]

أظهرت دراسة على الحيوانات أنه يؤدي إلى ظهور نمط النعاس في فحوص رسم المخ ويتضمن ذلك موجات بطيئة عالية الجهد وموجات نارية مغزلية الشكل في القشرة واللوزة في حين أن موجات ثيتا في الهيبوكامبس كانت غير متزامنة. كما ظهرت أيضاً موجات منخفضة الجهد عالية السرعة في رسم المخ للقشرة المخية، وتم تثبيط الاستجابات للمثيرات السمعية والكهربية للتشكيل الشبكي للدماغ المتوسط وتحت المهاد الخلفي والمهاد المتوسط في رسم المخ أثناء اليقظة. ويتم إعاقة القيادة الضوئية التي يتم استثارتها بواسطة الضوء عن طريق نيترازيبام وقد وُجد أن إستازولام ربما يكون أكثر قوة [77] ولكن نيترازيبام يزيد من النوم الخفيف البطيء بطريقة تعتمد على الجرعة ويقلل من مراحل النوم العميق حيث يقضي المريض وقتاً أقل في المرحلة الثالثة والرابعة واللتين تمثلان مراحل النوم العميق. لذلك فإن البنزوديازيبينات لا تُعد منومات جيدة لعلاج الأرق ويكون الحال أسوأ عند استخدام نيترازيبام لعلاج الأرق في حالات كبار السن لأنهم بطبيعتهم يقضون وقتاً أقل في مرحلة النوم العميق.[78]

الخصائص الدوائية

[عدل]

يرتبط نيترازيبام إلى حد كبير ببروتينات البلازما،[79] البنزوديازيبينات مثل نيترازيبام هي محبة للدهون بطبيعتها وقابلة للذوبان في الدهون لذلك يسهل تداولها بواسطة المخ،[80] الوقت الذي يستغرقه نيترازيبام ليصل إلى ذروة تركيزات البلازما هو حوالي 2 ساعة (0.5 - 5 ساعات) وتتراوح فترة نصف العمل لنيترازيبام بين 16.5 ساعة و48.3 ساعة حيث تكون في صغار السن 29 ساعة بينما تصل إلى 40 ساعة في المسنين،[22][23] وكل من الجرعات المنخفضة (5 مجم) والجرعات المرتفعة (10 مجم) تسبب زيادة في مستويات هرمون النمو لدى البشر.[24]

تصل فترة نصف العمر لنيترازيبام في السائل المخي شوكي إلى 68 ساعة ويشير هذا إلى أن التخلص من نيترازيبام في المخ بطيء جداً،[81] تناول الطعام مصاحباً للدواء ليس له أي تأثير على التوافر البيولوجي أو الامتصاص، ولذلك يمكن تناول نيترازيبام مع الطعام أو بدونه.[82]

إمكانية إساءة الاستعمال (الإدمان)

[عدل]

من الشائع استخدام نيترازيبام لأغراض ترفيهية حيث أن هناك دراسة تقول «لا يجب أن تتجاوز فترة العلاج بنيترازيبام من سبعة إلى عشرة أيام متتالية، ويتطلب استخدام نيترازيبام لأسبوعين أو ثلاثة أسابيع متتالية عملية إعادة تقييم للمريض، ويجب أيضاً أن تُكتب وصفات نيترازيبام على المدى القصير (سبعة إلى عشرة أيام)، ولا ينبغي أن يوصف بكميات تتعدى الشهر الواحد حيث يمكن أن يحدث الاعتماد في أقل من أربعة أسابيع».[83]

زيادة الجرعة

[عدل]

يؤدي تناول جرعة زائدة من نيترازيبام إلى حدوث الأعراض النمطية للجرعات الزائدة من البنزوديازيبينات بما في ذلك التسمم، واختلال التوازن، وثقل اللسان، وصعوبة النطق، وفي حالات الجرعة الزائدة جداً (الحالات الحادة) قد تحدث غيبوبة وهناك احتمالية وفاة، ويزداد خطر الجرعة الزائدة من نيترازيبام إذا تم تناوله بكثرة مع المواد الأفيونية كما تم تسليط الضوء على هذه الحالة في تقرير مراجعة الوفيات من مستخدمي المواد الأفيونية.[84] يمكن أن تؤدي النيتروبنزوديازيبينات مثل نيترازيبام إلى آثار عصبية حادة،[85] ويرتبط تناول جرعات زائدة من نيترازيبام مع زيادة نسبة التشوهات الخلقية (30% من المواليد) كانت معظم هذه التشوهات الخلقية تشوهات خفيفة.[27]

يؤدي تناول جرعة زائدة من نيترازيبام أيضاً إلى الغيبوبة حيث يؤدي إلى إطالة وقت التوصيل الحسي الجسدي بعد إثارة العصب المتوسط، وتُظهر الآثار السمعية في جذع المخ تأخر اختفاء ذروة الموجات ولهذا فإن الجرعات الزائدة السامة من نيترازيبام تؤدي إلى الغيبوبة. ويمكن أن تكون الغيبوبة نمط ألفا سمة من سمات الجرعات الزائدة من نيترازيبام مع وضوح موجات ألفا في المناطق المتوسطة والأمامية في المخ.[86][87]

تورطت البنزوديازيبينات في 39% من حالات الانتحار بواسطة تسمم الأدوية في السويد حيث تورط نيترازيبام وفلونتيرازيبام في حوالي 90% من الحالات التي تسممت بالبنزوديازيبينات في كبار السن على مدى عقدين من الزمان. وفي ثلاث أرباع الحالات ينتج الموت عن الغرق وعادةً في الحمام، كانت البنزوديازيبينات هي طبقة الأدوية السائدة لراغبي الانتحار حسب مراجعة لشهادات الوفيات في السويد، وفي 72% من هذه الحالات كان بنزوديازيبين هو الدواء الوحيد المستخدم ولذلك يجب أن يوصف نيترازيبام وفلونتيرازيبام بتحذيرات خاصة لكبار السن.[88] وفي عينة دماغية لحالة تسمم قاتلة بالنيترازيبام تم العثور على تركيزات مرتفعة من النيترازيبام وبقاياه النشطة في دماغ الشخص المتوفي.[89]

الأفراد الذين يعانون من أمراض مزمنة هم الأكثر عرضة لخطر تناول الجرعات الزائدة القاتلة من نيترازيبام، وخطر الجرعات القاتلة يمكن أن يحدث بجرعات صغيرة مع هؤلاء الأشخاص.[90]

التصنيع

[عدل]

التفاعل بين 2-أمينو-5-نيتروبنزوديازيبين (1)مع بروموأسيتيل بروميد يُكّون حلقة مغلقة و2-أميد في أمونيا سائلة وينتج نيترازيبام (3) ببساطة أكثر (4) يمكن أن تتم نيترة ديازيبينون مباشرة على الكربونة النشطة رقم 7 مع نترات البوتاسيوم وحمض الكبريتيك.

تصنيع نيترازيبام:[91][92]

انظر أيضًا

[عدل]
  1. بنزوديازيبينات.
  2. منومات.
  3. الأرق.
  4. نوبات الصرع.
  5. الآثار الجانبية.
  6. تريميبرامين.

مراجع

[عدل]
  1. ^ Simon Maskell; Munir Pirmohamed (4 Mar 2022). "A reference set of clinically relevant adverse drug-drug interactions". Scientific Data (بالإنجليزية). 9 (1). DOI:10.1038/S41597-022-01159-Y. ISSN:2052-4463. QID:Q123478206.
  2. ^ "Hypnotics and anxiolytics". BNF. مؤرشف من الأصل في 2019-04-04. اطلع عليه بتاريخ 2014-08-14.
  3. ^ Yasui M، Kato A، Kanemasa T، Murata S، Nishitomi K، Koike K، Tai N، Shinohara S، Tokomura M، Horiuchi M، Abe K (يونيو 2005). "[Pharmacological profiles of benzodiazepinergic hypnotics and correlations with receptor subtypes]". Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. ج. 25 ع. 3: 143–51. PMID:16045197.
  4. ^ "Benzodiazepine Names". non-benzodiazepines.org.uk. مؤرشف من الأصل في 2018-11-06. اطلع عليه بتاريخ 2008-12-29.
  5. ^ "INSOMIN tabletti 5 mg". laaketietokeskus.fi. مؤرشف من الأصل في 2019-03-06.
  6. ^ Tanaka M، Suemaru K، Watanabe S، Cui R، Li B، Araki H (يوليو 2008). "Comparison of short- and long-acting benzodiazepine-receptor agonists with different receptor selectivity on motor coordination and muscle relaxation following thiopental-induced anesthesia in mice". J Pharmacol Sci. ج. 107 ع. 3: 277–84. DOI:10.1254/jphs.FP0071991. PMID:18603831. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2020-07-13.
  7. ^ ا ب Tsao CY (20 مايو 2009). "Current trends in the treatment of infantile spasms" (PDF). Neuropsychiatr Dis Treat. ج. 5: 289–99. DOI:10.2147/ndt.s4488. PMC:2695218. PMID:19557123.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  8. ^ Isojärvi JI، Tokola RA (ديسمبر 1998). "Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability". J Intellect Disabil Res. ج. 42 ع. 1: 80–92. PMID:10030438.
  9. ^ Benzodiazepine Equivalents Table - A list of Equivalent Doses of Benzodiazepines
  10. ^ Vermeeren A (2004). "Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications". CNS Drugs. ج. 18 ع. 5: 297–328. DOI:10.2165/00023210-200418050-00003. PMID:15089115.
  11. ^ ا ب Hossmann V، Maling TJ، Hamilton CA، Reid JL، Dollery CT (أغسطس 1980). "Sedative and cardiovascular effects of clonidine and nitrazepam". Clin Pharmacol Ther. ج. 28 ع. 2: 167–76. DOI:10.1038/clpt.1980.146. PMID:7398184.
  12. ^ Impallomeni M، Ezzat R (24 يناير 1976). "Letter: Hypothermia associated with nitrazepam administration". Br Med J. ج. 1 ع. 6003: 223–4. DOI:10.1136/bmj.1.2665.223. PMC:1638481. PMID:1247796.
  13. ^ ا ب Mizuno K، Katoh M، Okumura H، Nakagawa N، Negishi T، Hashizume T، Nakajima M، Yokoi T (فبراير 2009). "Metabolic activation of benzodiazepines by CYP3A4". Drug Metab Dispos. ج. 37 ع. 2: 345–51. DOI:10.1124/dmd.108.024521. PMID:19005028. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2015-09-12.
  14. ^ Străulea AO، Chiriţă V (يوليو–سبتمبر 2009). "[The withdrawal syndrome in benzodiazepine dependence and its management]". Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. ج. 113 ع. 3: 879–84. PMID:20191849.
  15. ^ Kales A، Scharf MB، Kales JD، Soldatos CR (20 أبريل 1979). "Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines". JAMA: the Journal of the American Medical Association. ج. 241 ع. 16: 1692–5. DOI:10.1001/jama.241.16.1692. PMID:430730.
  16. ^ ا ب Authier N، Balayssac D، Sautereau M، Zangarelli A، Courty P، Somogyi AA، Vennat B، Llorca PM، Eschalier A (نوفمبر 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr. ج. 67 ع. 6: 408–13. DOI:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID:19900604.
  17. ^ Lahtinen U، Lahtinen A، Pekkola P (فبراير 1978). "The effect of nitrazepam on manual skill, grip strength, and reaction time with special reference to subjective evaluation of effects on sleep". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). ج. 42 ع. 2: 130–4. DOI:10.1111/j.1600-0773.1978.tb02180.x. PMID:343500.
  18. ^ Kozená L، Frantik E، Horváth M (مايو 1995). "Vigilance impairment after a single dose of benzodiazepines". Psychopharmacology (Berl). ج. 119 ع. 1: 39–45. DOI:10.1007/BF02246052. PMID:7675948.
  19. ^ ا ب Törnros J، Laurell H (يوليو 1990). "Acute and carry-over effects of brotizolam compared to nitrazepam and placebo in monotonous simulated driving". Pharmacol Toxicol. ج. 67 ع. 1: 77–80. DOI:10.1111/j.1600-0773.1990.tb00786.x. PMID:2395820.
  20. ^ ا ب Gustavsen I، Bramness JG، Skurtveit S، Engeland A، Neutel I، Mørland J (ديسمبر 2008). "Road traffic accident risk related to prescriptions of the hypnotics zopiclone, zolpidem, flunitrazepam and nitrazepam". Sleep Med. ج. 9 ع. 8: 818–22. DOI:10.1016/j.sleep.2007.11.011. PMID:18226959.
  21. ^ ا ب Mets MA، Volkerts ER، Olivier B، Verster JC (فبراير 2010). "Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness". Sleep Med Rev. ج. 14 ع. 4: 259–67. DOI:10.1016/j.smrv.2009.10.008. PMID:20171127.
  22. ^ ا ب Kangas L، Iisalo E، Kanto J، Lehtinen V، Pynnönen S، Ruikka I، Salminen J، Sillanpää M، Syvälahti E (أبريل 1979). "Human pharmacokinetics of nitrazepam: effect of age and diseases". Human pharmacokinetics of nitrazepam: effect of age and diseases. ج. 15 ع. 3: 163–70. DOI:10.1007/bf00563100. PMID:456400.
  23. ^ ا ب Vozeh S (21 نوفمبر 1981). "[Pharmacokinetic of benzodiazepines in old age]". Schweiz Med Wochenschr. ج. 111 ع. 47: 1789–93. PMID:6118950.
  24. ^ ا ب Kangas L، Kanto J، Syvälahti E (يوليو 1977). "Plasma nitrazepam concentrations after an acute intake and their correlation to sedation and serum growth hormone levels". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). ج. 41 ع. 1: 65–73. DOI:10.1111/j.1600-0773.1977.tb02124.x. PMID:331868.
  25. ^ Ericsson HR، Holmgren P، Jakobsson SW، Lafolie P، De Rees B (10 نوفمبر 1993). "[Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases]". Läkartidningen. ج. 90 ع. 45: 3954–7. PMID:8231567.
  26. ^ Drummer OH، Ranson DL (ديسمبر 1996). "Sudden death and benzodiazepines". Am J Forensic Med Pathol. ج. 17 ع. 4: 336–42. DOI:10.1097/00000433-199612000-00012. PMID:8947361.
  27. ^ ا ب Gidai J، Acs N، Bánhidy F، Czeizel AE (فبراير 2010). "Congenital abnormalities in children of 43 pregnant women who attempted suicide with large doses of nitrazepam". Pharmacoepidemiol Drug Saf. ج. 19 ع. 2: 175–82. DOI:10.1002/pds.1885. PMID:19998314.
  28. ^ Professor C Heather Ashton (2002). "BENZODIAZEPINE ABUSE". Drugs and Dependence. Harwood Academic Publishers. مؤرشف من الأصل في 2017-11-16. اطلع عليه بتاريخ 2007-09-25.
  29. ^ Garretty DJ، Wolff K، Hay AW، Raistrick D (يناير 1997). "Benzodiazepine misuse by drug addicts". Annals of Clinical Biochemistry. ج. 34 ع. Pt 1: 68–73. DOI:10.1177/000456329703400110. PMID:9022890.
  30. ^ Chatterjee A، Uprety L، Chapagain M، Kafle K (1996). "Drug abuse in India: a rapid assessment study". Bull Narc. ج. 48 ع. 1–2: 11–33. PMID:9839033.
  31. ^ Hindmarch I، Parrott AC (1980). "The effects of combined sedative and anxiolytic preparations on subjective aspects of sleep and objective measures of arousal and performance the morning following nocturnal medication. I: Acute doses". Arzneimittelforschung. ج. 30 ع. 6: 1025–8. PMID:6106498.
  32. ^ Shats V، Kozacov S (1 يونيو 1995). "[Falls in the geriatric department: responsibility of the care-giver and the hospital]". Harefuah. ج. 128 ع. 11: 690–3. PMID:7557666.
  33. ^ Borland RG، Nicholson AN (فبراير 1975). "Comparison of the residual effects of two benzodiazepines (nitrazepam and flurazepam hydrochloride) and pentobarbitone sodium on human performance". Br J Clin Pharmacol. ج. 2 ع. 1: 9–17. DOI:10.1111/j.1365-2125.1975.tb00465.x. PMC:1402497. PMID:10941.
  34. ^ Evans JG، Jarvis EH (25 نوفمبر 1972). "Nitrazepam and the elderly". Br Med J. ج. 4 ع. 5838: 487. DOI:10.1136/bmj.4.5838.487-a. PMC:1786736. PMID:4653884.
  35. ^ Trewin VF، Lawrence CJ، Veitch GB (أبريل 1992). "An investigation of the association of benzodiazepines and other hypnotics with the incidence of falls in the elderly". J Clin Pharm Ther. ج. 17 ع. 2: 129–33. DOI:10.1111/j.1365-2710.1992.tb00750.x. PMID:1349894.
  36. ^ Greenblatt DJ، Allen MD (مايو 1978). "Toxicity of nitrazepam in the elderly: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 5 ع. 5: 407–13. DOI:10.1111/j.1365-2125.1978.tb01646.x. PMC:1429343. PMID:656280.
  37. ^ Castleden CM، George CF، Marcer D، Hallett C (1 يناير 1977). "Increased sensitivity to nitrazepam in old age". Br Med J. ج. 1 ع. 6052: 10–2. DOI:10.1136/bmj.1.157.10. PMC:1603636. PMID:318894.
  38. ^ Dennis J، Hunt A (14 سبتمبر 1985). "Prolonged use of nitrazepam for epilepsy in children with tuberous sclerosis". Br Med J (Clin Res Ed). ج. 291 ع. 6497: 692–3. DOI:10.1136/bmj.291.6497.692. PMC:1416679. PMID:3929902.
  39. ^ ا ب McElhatton PR (نوفمبر–ديسمبر 1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reprod Toxicol. ج. 8 ع. 6: 461–75. DOI:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID:7881198.
  40. ^ Janknegt R، van der Kuy A، Declerck G، Idzikowski C (أغسطس 1996). "Hypnotics. Drug selection by means of the System of Objectified Judgement Analysis (SOJA) method". PharmacoEconomics. ج. 10 ع. 2: 152–63. DOI:10.2165/00019053-199610020-00007. PMID:10163418.
  41. ^ Serreau R (أبريل 2010). "[Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology]". Ann Fr Anesth Reanim. ج. 29 ع. 4: e37–46. DOI:10.1016/j.annfar.2010.02.016. PMID:20347563.
  42. ^ Olive G، Dreux C (يناير 1977). "Pharmacologic bases of use of benzodiazepines in peréinatal medicine". Arch Fr Pediatr. ج. 34 ع. 1: 74–89. PMID:851373.
  43. ^ Kangas L، Kanto J، Erkkola R (16 ديسمبر 1977). "Transfer of nitrazepam across the human placenta". Eur J Clin Pharmacol. ج. 12 ع. 5: 355–7. DOI:10.1007/BF00562451. PMID:598407.
  44. ^ Kanto JH (مايو 1982). "Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations". Drugs. ج. 23 ع. 5: 354–80. DOI:10.2165/00003495-198223050-00002. PMID:6124415.
  45. ^ Kenny RA، Kafetz K، Cox M، Timmers J، Impallomeni M (أبريل 1984). "Impaired nitrazepam metabolism in hypothyroidism". Postgrad Med J. ج. 60 ع. 702: 296–7. DOI:10.1136/pgmj.60.702.296. PMC:2417841. PMID:6728755.
  46. ^ Midgren B، Hansson L، Ahlmann S، Elmqvist D (1990). "Effects of single doses of propiomazine, a phenothiazine hypnotic, on sleep and oxygenation in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease". Respiration. ج. 57 ع. 4: 239–42. DOI:10.1159/000195848. PMID:1982774.
  47. ^ O'Hanlon JF، Volkerts ER (1986). "Hypnotics and actual driving performance". Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. ج. 332: 95–104. DOI:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08985.x. PMID:3554901.
  48. ^ Harlow BL، Cramer DW (مارس 1995). "Self-reported use of antidepressants or benzodiazepine tranquilizers and risk of epithelial ovarian cancer: evidence from two combined case-control studies (Massachusetts, United States)". Cancer Causes Control. ج. 6 ع. 2: 130–4. DOI:10.1007/BF00052773. PMID:7749052.
  49. ^ Kripke، Daniel F (2008). "Evidence That New Hypnotics Cause Cancer". Department of Psychiatry, UCSD. University of California. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2009-10-11. the likelihood of cancer causation is sufficiently strong now that physicians and patients should be warned that hypnotics possibly place patients at higher risk for cancer.
  50. ^ Rintahaka PJ، Nakagawa JA، Shewmon DA، Kyyronen P، Shields WD (أبريل 1999). "Incidence of death in patients with intractable epilepsy during nitrazepam treatment". Epilepsia. ج. 40 ع. 4: 492–6. DOI:10.1111/j.1528-1157.1999.tb00746.x. PMID:10219277.
  51. ^ Lim HC، Nigro MA، Beierwaltes P، Tolia V، Wishnow R (سبتمبر 1992). "Nitrazepam-induced cricopharyngeal dysphagia, abnormal esophageal peristalsis and associated bronchospasm: probable cause of nitrazepam-related sudden death". Brain & development. ج. 14 ع. 5: 309–14. DOI:10.1016/s0387-7604(12)80149-5. PMID:1456385.
  52. ^ Ashton H (2005). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence" (PDF). Curr Opin Psychiatry. ج. 18 ع. 3: 249–55. DOI:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID:16639148. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-08-08.
  53. ^ Ashton H (2004). "Benzodiazepine dependence". Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide. Oxford University Press. ص. 239–60. ISBN:978-0-19-852748-0.
  54. ^ Luurila H، Olkkola KT، Neuvonen PJ (أبريل 1995). "Interaction between erythromycin and nitrazepam in healthy volunteers". Pharmacol Toxicol. ج. 76 ع. 4: 255–8. DOI:10.1111/j.1600-0773.1995.tb00139.x. PMID:7617555.
  55. ^ Tokinaga N، Kondo T، Kaneko S، Otani K، Mihara K، Morita S (ديسمبر 1996). "Hallucinations after a therapeutic dose of benzodiazepine hypnotics with co-administration of erythromycin". Psychiatry and clinical neurosciences. ج. 50 ع. 6: 337–9. DOI:10.1111/j.1440-1819.1996.tb00577.x. PMID:9014234.
  56. ^ Back DJ، Orme ML (يونيو 1990). "Pharmacokinetic drug interactions with oral contraceptives". Clin Pharmacokinet. ج. 18 ع. 6: 472–84. DOI:10.2165/00003088-199018060-00004. PMID:2191822.
  57. ^ Brockmeyer NH، Mertins L، Klimek K، Goos M، Ohnhaus EE (سبتمبر 1990). "Comparative effects of rifampin and/or probenecid on the pharmacokinetics of temazepam and nitrazepam". Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. ج. 28 ع. 9: 387–93. PMID:2228325.
  58. ^ Ochs HR، Greenblatt DJ، Gugler R، Müntefering G، Locniskar A، Abernethy DR (أغسطس 1983). "Cimetidine impairs nitrazepam clearance". Clin Pharmacol Ther. ج. 34 ع. 2: 227–30. DOI:10.1038/clpt.1983.157. PMID:6872417.
  59. ^ Robertson MD، Drummer OH (مايو 1995). "Postmortem drug metabolism by bacteria". J Forensic Sci. ج. 40 ع. 3: 382–6. PMID:7782744.
  60. ^ Danneberg P، Weber KH (1983). "Chemical structure and biological activity of the diazepines" (PDF). Br J Clin Pharmacol. ج. 16 ع. Suppl 2: 231S–244S. DOI:10.1111/j.1365-2125.1983.tb02295.x. PMC:1428206. PMID:6140944.
  61. ^ Skerritt JH، Johnston GA (6 مايو 1983). "Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics". Eur J Pharmacol. ج. 89 ع. 3–4: 193–8. DOI:10.1016/0014-2999(83)90494-6. PMID:6135616.
  62. ^ Sato K، Hong YL، Yang MS، Shibuya T، Kawamoto H، Kitagawa H (أبريل 1985). "Pharmacologic studies of central actions of zopiclone: influence on brain monoamines in rats under stressful condition". Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. ج. 23 ع. 4: 204–10. PMID:2860074.
  63. ^ McLean MJ، Macdonald RL (فبراير 1988). "Benzodiazepines, but not beta carbolines, limit high frequency repetitive firing of action potentials of spinal cord neurons in cell culture". J Pharmacol Exp Ther. ج. 244 ع. 2: 789–95. PMID:2450203.
  64. ^ Date SK، Hemavathi KG، Gulati OD (نوفمبر 1984). "Investigation of the muscle relaxant activity of nitrazepam". Arch Int Pharmacodyn Ther. ج. 272 ع. 1: 129–39. PMID:6517646.
  65. ^ Podhorna J، Krsiak M (2000). "Behavioural effects of a benzodiazepine receptor partial agonist, Ro 19-8022, in the social conflict test in mice". Behavioural Pharmacology. ج. 11 ع. 2: 143–51. DOI:10.1097/00008877-200004000-00006. PMID:10877119.
  66. ^ Nowakowska E، Chodera A (فبراير 1991). "Studies on the involvement of opioid mechanism in the locomotor effects of benzodiazepines in rats". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. ج. 38 ع. 2: 265–6. DOI:10.1016/0091-3057(91)90276-8. PMID:1676167.
  67. ^ Tomono S، Kuriyama K (ديسمبر 1985). "Effect of 450191-S, a 1H-1,2,4-triazolyl benzophenone derivative, on cerebral content of neuroactive amino acids". Jpn J Pharmacol. ج. 39 ع. 4: 558–61. DOI:10.1254/jjp.39.558. PMID:2869172.
  68. ^ Oishi R، Nishibori M، Itoh Y، Saeki K (27 مايو 1986). "Diazepam-induced decrease in histamine turnover in mouse brain". Eur J Pharmacol. ج. 124 ع. 3: 337–42. DOI:10.1016/0014-2999(86)90236-0. PMID:3089825.
  69. ^ Christensen P، Lolk A، Gram LF، Kragh-Sørensen P (1992). "Benzodiazepine-induced sedation and cortisol suppression A placebo-controlled comparison of oxazepam and nitrazepam in healthy male volunteers". Psychopharmacology. ج. 106 ع. 4: 511–6. DOI:10.1007/BF02244823. PMID:1349754.
  70. ^ Watabe S، Yoshii M، Ogata N، Tsunoo A، Narahashi T (26 مارس 1993). "Differential inhibition of transient and long-lasting calcium channel currents by benzodiazepines in neuroblastoma cells". Brain Res. ج. 606 ع. 2: 244–50. DOI:10.1016/0006-8993(93)90991-U. PMID:8387860.
  71. ^ Linnoila M، Viukari M (يونيو 1976). "Efficacy and side effects of nitrazepam and thioridazine as sleeping aids in psychogeriatric in-patients". British Journal of Psychiatry. ج. 128 ع. 6: 566–9. DOI:10.1192/bjp.128.6.566. PMID:776314.
  72. ^ Nakazawa Y؛ Kotorii M؛ Oshima M؛ Horikawa S؛ Tachibana H (31 أكتوبر 1975). "Effects of thienodiazepine derivatives on human sleep as compared to those of benzodiazepine derivatives". Psychopharmacologia. ج. 44 ع. 2: 165–71. DOI:10.1007/BF00421005. PMID:709.
  73. ^ Adam K، Oswald I (يوليو 1982). "A comparison of the effects of chlormezanone and nitrazepam on sleep". Br J Clin Pharmacol. ج. 14 ع. 1: 57–65. DOI:10.1111/j.1365-2125.1982.tb04934.x. PMC:1427586. PMID:7104168.
  74. ^ Mizuki Y، Suetsugi M، Hotta H، Ushijima I، Yamada M (مايو 1995). "Stimulatory effect of butoctamide hydrogen succinate on REM sleep in normal humans". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. ج. 19 ع. 3: 385–401. DOI:10.1016/0278-5846(95)00020-V. PMID:7624490.
  75. ^ Tazaki T، Tada K، Nogami Y، Takemura N، Ishikawa K (1989). "Effects of butoctamide hydrogen succinate and nitrazepam on psychomotor function and EEG in healthy volunteers". Psychopharmacology (Berl). ج. 97 ع. 3: 370–5. DOI:10.1007/BF00439453. PMID:2497487.
  76. ^ Malpas A، Rowan AJ، Boyce CR، Scott DF (27 يونيو 1970). "Persistent Behaviour and Electroencephalographic Changes after Single Doses of Nitrazepam and Amylobarbitone Sodium". Br Med J. ج. 2 ع. 5712: 762–4. DOI:10.1136/bmj.2.3382.762. PMC:1700857. PMID:4913785.
  77. ^ Watanabe S، Ohta H، Sakurai Y، Takao K، Ueki S (يوليو 1986). "[Electroencephalographic effects of 450191-S and its metabolites in rabbits with chronic electrode implants]". Nippon Yakurigaku Zasshi. ج. 88 ع. 1: 19–32. DOI:10.1254/fpj.88.19. PMID:3758874.
  78. ^ Noguchi H، Kitazumi K، Mori M، Shiba T (مارس 2004). "Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats". J Pharmacol Sci. ج. 94 ع. 3: 246–51. DOI:10.1254/jphs.94.246. PMID:15037809. مؤرشف من الأصل (pdf) في 2008-12-11.
  79. ^ Tokola RA، Neuvonen PJ (1983). "Pharmacokinetics of antiepileptic drugs". Acta neurologica Scandinavica Supplementum. ج. 97: 17–27. DOI:10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x. PMID:6143468.
  80. ^ Hertz MM، Paulson OB (مايو 1980). "Heterogeneity of cerebral capillary flow in man and its consequences for estimation of blood–brain barrier permeability". J Clin Invest. ج. 65 ع. 5: 1145–51. DOI:10.1172/JCI109769. PMC:371448. PMID:6988458.
  81. ^ Kangas L، Kanto J، Siirtola T، Pekkarinen A (يوليو 1977). "Cerebrospinal-fluid concentrations of nitrazepam in man". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). ج. 41 ع. 1: 74–9. DOI:10.1111/j.1600-0773.1977.tb02125.x. PMID:578380.
  82. ^ Holm V، Melander A، Wåhlin-Boll E (1982). "Influence of food and of age on nitrazepam kinetics". Drug-nutrient interactions. ج. 1 ع. 4: 307–11. PMID:6926838.
  83. ^ Hoffmann–La Roche. Monographs/CPS- (General Monographs- M)/MOGADON.html "Mogadon". RxMed. مؤرشف من الأصل في 2015-09-24. اطلع عليه بتاريخ 2009-05-26. {{استشهاد ويب}}: تحقق من قيمة |مسار أرشيف= (مساعدة)
  84. ^ Lai SH، Yao YJ، Lo DS (أكتوبر 2006). "A survey of buprenorphine related deaths in Singapore". Forensic Sci Int. ج. 162 ع. 1–3: 80–6. DOI:10.1016/j.forsciint.2006.03.037. PMID:16879940.
  85. ^ Linwu SW، Syu CJ، Chen YL، Wang AH، Peng FC (يوليو 2009). "Characterization of Escherichia coli nitroreductase NfsB in the metabolism of nitrobenzodiazepines". Biochem Pharmacol. ج. 78 ع. 1: 96–103. DOI:10.1016/j.bcp.2009.03.019. PMID:19447228.
  86. ^ Carroll WM، Mastiglia FL (ديسمبر 1977). "Alpha and beta coma in drug intoxication". Br Med J. ج. 2 ع. 6101: 1518–9. DOI:10.1136/bmj.2.6101.1518-a. PMC:1632784. PMID:589310.
  87. ^ Rumpl E، Prugger M، Battista HJ، Badry F، Gerstenbrand F، Dienstl F (ديسمبر 1988). "Short latency somatosensory evoked potentials and brain-stem auditory evoked potentials in coma due to CNS depressant drug poisoning. Preliminary observations". Electroencephalography and clinical neurophysiology. ج. 70 ع. 6: 482–9. DOI:10.1016/0013-4694(88)90146-0. PMID:2461282.
  88. ^ Carlsten A، Waern M، Holmgren P، Allebeck P (2003). "The role of benzodiazepines in elderly suicides". Scand J Public Health. ج. 31 ع. 3: 224–8. DOI:10.1080/14034940210167966. PMID:12850977.
  89. ^ Moriya F، Hashimoto Y (28 يناير 2003). "Tissue distribution of nitrazepam and 7-aminonitrazepam in a case of nitrazepam intoxication". Forensic Sci Int. ج. 131 ع. 2–3: 108–12. DOI:10.1016/S0379-0738(02)00421-8. PMID:12590048.
  90. ^ Brødsgaard I، Hansen AC، Vesterby A (يونيو 1995). "Two cases of lethal nitrazepam poisoning". Am J Forensic Med Pathol. ج. 16 ع. 2: 151–3. DOI:10.1097/00000433-199506000-00015. PMID:7572872.
  91. ^ Sternbach LH، Fryer RI، Keller O، Metlesics W، Sach G، Steiger N (مايو 1963). "Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. X. Nitro-Substituted 5-Phenyl-1,4-Benzodiazepine Derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. ج. 6: 261–5. DOI:10.1021/jm00339a010. PMID:14185980.
  92. ^ US patent 3121076, Keller O, "Benzodiazepinones and Processes", published 11 February 1964, assigned to هوفمان-لا روش 
في كومنز صور وملفات عن Nitrazepam.
إخلاء مسؤولية طبية