هيبارين

هيبارين
هيبارين
هيبارين
الاسم النظامي
طالع تركيب الهيبارين
تداخل دوائي
  القائمة ...
دالتيبارين الصوديوم، ووارفارين، وألتيبلاس، وتينيكتيبلاز، وستربتوكاينيز، وريفاروكسابان، وأبيكسابان، وأسبرين، ونابوميتون، ونابروكسين، وسيليكوكسيب، وديكلوفيناك، وبيروكسيكام، وميلوكسيكام، وفينوبروفين، وفلوربيبروفين، وإيبوبروفين، وإندوميتاسين، وكيتوبروفين، وإتودولاك، وسولينداك، وكلوبيدوغريل، وإيبتيفيباتيد، وإيلوبروست، والبروستاسيكلين، وباريكوكسيب، وتيروفيبان، وأسيكلوفيناك، وتينوكسيكام  [لغات أخرى]‏، وبراسوغريل، وتيكاغريلور، وكانجريلور، وأبسيكسيماب، وبيريندوبريل، ونابوميتون، ونابروكسين، وسيليكوكسيب، وديكلوفيناك، وبيروكسيكام، وميلوكسيكام، وفينوبروفين، وفلوربيبروفين، وإيبوبروفين، وإندوميتاسين، وكيتوبروفين، وإتودولاك، وسولينداك، ودالتيبارين الصوديوم، وباريكوكسيب، وأسيكلوفيناك، وتينوكسيكام  [لغات أخرى]‏  تعديل قيمة خاصية (P769) في ويكي بيانات
يعالج انصمام رئوي[1]  تعديل قيمة خاصية (P2175) في ويكي بيانات
اعتبارات علاجية
ASHP
Drugs.com		 أفرودة
فئة السلامة أثناء الحمل C[2]
طرق إعطاء الدواء i.v., s.c.
بيانات دوائية
توافر حيوي غير منتظم
استقلاب (أيض) الدواء كبدي
عمر النصف الحيوي ساعة ونصف
الإخراج البول[3]
معرّفات
CAS 9005-49-6 ☑Y
ك ع ت B01B01AB01 AB01 C05BA03‏ (منظمة الصحة العالمية) S01XA14‏ (منظمة الصحة العالمية)
بوب كيم CID 22833565
IUPHAR 4214
ECHA InfoCard ID 100.029.698[4]  تعديل قيمة خاصية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB01109
كيم سبايدر 17216115 ☑Y
المكون الفريد T2410KM04A ☑Y
كيوتو C00374  تعديل قيمة خاصية (P665) في ويكي بيانات
ChEMBL CHEMBL526514 
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C12H19NO20S3 
الكتلة الجزيئية 12000–15000 غم/مول
المعرف الكيميائي الدولي
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

الهيبارين أو هبارين[5] (بالإنجليزية: Heparin)‏ هو عبارة عن مركب عديد السكر من الجلوكوزأمينوجلايكان، يُستخدم بشكل واسع كمضاد لتخثر الدم. يمتلك جزيء الهيبارين على كثافة سالبية عالية بين كل الجزيئات الحيوية المعروفة.[6] كما يمكن أن يستخدم كمانع للتجلط في العديد من الأدوات المخبرية والطبية مثل أنابيب سحب عينات الدم وآلات غسيل الكلى.

على الرغم من استخدامه بشكل أساسي في الطب كمضاد لتخثر الدم، إلا أن وظيفته الحيوية في جسم الإنسان لا تزل غير واضحة، وذلك لأن تخثر الدم في جسم الإنسان يتحقق بواسطة (كبريتات الهيباران) المستمدة من الخلايا البطانية (بطانة غشائية).[7] عادة ما يتم تخزين الهيبارين في حويصلات الخلايا الصارية والخلايا القاعدية إحدى خلايا الدم البيضاء.يتم إطلاقه من داخل هذه الخلايا داخل الأوعية الدموية في موقع النسيج المتضرر فقط. و قد اقتُرح أن الوظيفة الأساسية للهيبارين هي الدفاع ضد البكتيريا والأجسام الغريبة في المنطقة المتضررة من النسيج الذي يتم إفرازه فيها، بدلا من اعتبار وظيفته الاساسية مضادا للتخثر.[8] بالإضافة إلى ذالك فقد وجود الهيبارين في عدد واسع من الكائنات الحية.

يُصنف الهيبارين في منظمة الصحة العالمية ضمن قائمة الأدوية الاساسية، تعتبر هذه القائمة من الأدوية الأكثر أهمية في النظام الصحي الاساسي.[9]

الاستخدام الطبي

[عدل]
هيبارين الصوديوم معد للحقن

يُستخدم الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن أو امتداد الجُلطة الدموية، و لكنه لا يُحلل جلطة دموية قد حدثت بالفعل بعكس أدوية مذيبة الجلطات كالـألتيبليز التي بامكانها إذابة الجلطات.

يستخدم الهيبارين كوقاية لمنع تكون الجلطات في الحالات التالية :

طريقة الاستخدام

[عدل]
حقنة الهيبارين

يُعطى الهيبارين بالحقن لأنه لا يُمتص من القناة الهضمية بسبب شحنته السالبة العالية وحجمه الكبير. يمكن حقنه عن طريق الوريد أو تحت الجلد؛ ولا يُعطي عصليًا (في العضلات) بسبب احتمالية تكوين أورام دموية. نظرًا لقصر عمر النصف الذي يبلغ حوالي ساعة واحدة، يجب إعطاء الهيبارين بشكل متكرر أو على شكل تسريب مستمر. الهيبارين غير المجزأ له عمر نصف يبلغ حوالي ساعة إلى ساعتين بعد التسريب،[10] بينما يبلغ عمر النصف للهيبارين غير المجزأ من أربع إلى خمس ساعات.[11] يمكن استخدام الهيبارين ذي الوزن الجزيئي الصغير بمعدل جرعة واحدة في اليوم، وبالتالي لا يتطلب التسريب المستمر للدواء. إذا كان من الضروري استخدام مضادات التخثر على المدى الطويل، فغالبًا ما يتم استخدام الوارافين.

التحلل

[عدل]

يبلغ عمر النصف للهيبارين غير المجزأ حوالي ساعة إلى ساعتين بعد التسريب،[10] في حين أن عمر النصف للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي أطول بحوالي أربع مرات. الجرعات المنخفضة من الهيبارين لها عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات الأكبر.يبتلع الهيبارين بواسطة الخلايا البلعمية، كما أنه يرتبط بسرعة بخلايا البطانية الوعائية للأوعية الدموية.بالنسبة للجرعات العالية من الهيبارين، فإن ارتباطه بالخلايا البطانية يكون مشبعًا، بحيث يجعل عملية التخلص منه من مجرى الدم بواسطة الكلى عملية بطيئة.[12]

استخدامات أخرى

[عدل]
  • يمكن استخدام الهيبارين كهلام لعلاج الاصابات الرياضية. اذ يتربط الهيستامين ثنائي البروتونات على وجه التحديد بالهيبارين.[13] فاطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة في موقع النسيج المتضرر يساهم في الاستجابة الالتهابية. يعمل الهيبارين على تثبيط نشاط الهيستامين، مما يساعد في تقليل الالتهاب.
  • يمتلك الهيبارين إمكانية تحفيز عملية تولد الاوعية عندما يرتبط مع ملح النحاس الخاص به.[14][15] بينما الجزيئات الخالية من النحاس لا يمكنها البدء بعملية توليد الاوعية، بالمقابل يمكن للهيبارين أن يمنع هذه العملية إذا تم اعطاؤه مع وجود مركبات ستيرويدية[16]،و هذا التأثير للهيبارين المانع لتولد الاوعية غير مقترن بنشاطه كمضاد للتخثر.[17]
  • أنابيب الاختبار تستخدم الهيبارين كمضاد للتخثر. يفضل الهيبارين على ثنائي أمين الايثيلين رباعي حمض الأسيتيك (EDTA) لعدم تأثيره على مستوى الأيونات المتواجدة في العينة. و مع ذلك يمكن لمستوى الكالسيوم أن يقل في الدم إذا كان مستوى الهيبارين في العينة الدموية عالي جدا.[18] كما يمكن للهيبارين أن يتعارض مع بعض المقاييس المناعية في العينة.
  • مكساج الدم المغلف بالهيبارين متوفر للاستخدام في آلات القلب والرئة. يُعتقد أن تواجد الهيبارين يمكن أن يحسن التوافق الحيوي عن طريق توفير خصائص مشابهة للبطانة الوعائية.
  • يمكن للهيبارين أن يحتل مواقع ارتباط الـ DNA على انزيم البلمرة الخاص بالـ RNA، فيمنع انزيم البلمرة من الارتباط.هذه الخاصية مستثمرة في عدد واسع من الفحوصات الجزيئية الحيوية.
  • العلمليات التشخيصية المعروفة تحتاج تفاعل البوليماريز المتسلسل(PCR) لـ DNA المريض، والذي يمكن استخراجه بسهولة من خلايا الدم البيضاء المعالجة بالهيبارين. و هذا يشكل مشكلة محتملة، لان الهيبارين يمكن ان يستخرج جنبا إلى جنب مع الـDNA، كما وجد انه يتعارض مع تفاعل الوليماريز المتسلسل (PCR) على تراكيز منخفضة 0002. وحدة في 50 مايكرولتر.[19]
  • يمكن أن يُستخدم الهيبارين المثبت في تنقية البروتين.يمكن استخدام الهيبارين المثبت بثلاثة طرق، الطريقة الأولى هي باستخدام الهيبارين لاختيار عوامل تخثر محددة، أو أنواع أخرى من البروتينات المرتبطة بالهيبارين، بعد ذلك يتم نزع البروتينات المحددة من الهيبارين، عن طريق استخدام تركيزات مختلفة من الملح أو استخدام الميل الملحي.الاستخدام الثاني وهو استخدام الهيبارين ككاتيونات مبادل، وهذا الاستخدام يستفيد من ميزة امتلاك الهيبارين على عدد كبير من مجموعات السلفات الانيونية، تمكنها من التقاط الجزيئات والبروتينات موجبة الشحنة، بمعنى أنها لا تلعب أي دور في التخثر ولا ترتبط بالنيوكليوتيدات. اما الاستخدام الثالث للهيبارين المثَبّت فهو تنقية مجموعة محددة من البروتينات المرتبطة بالـ RNA أو DNA مثل عوامل النسخ أو البروتينات المغلفة بالفيروسات. هذه الطريقة استفادت من ميزة التطابق البنائي للهيبارين مع DNA و RNA.

الآثار الجانبية

[عدل]
  • النزف، يُعتبر خطر النزف من الأثار الجانبية الشائعة للهيباىين. يمكن تقليل هذا الخطر عن طريق اختيار المريض المتلقي بعناية وتجنب إعطائة للأشخاص الذين يُعانون من أمراض أخرى تتداخل مع العلاج بالهيبارين كالأشخاص المصابون بمرض الهيموفيليا،والذين خضعوا لعملية جراحية حديثة في الدماغ أو شبكية العين أو الذين تعرضوا لجلطة نزفية خلال الثلاثة الاسابيع السابقة، أو المصابون بالتهاب الشغاف، كذالك يمكن تقليل خطر النزف عن طريق التحكم الدقيق بالجرعة، والمراقبة الدقيقة لقيم التجلط باستمرار خصوصًا مراقة زمن زمن البروثرومبين الفعال APTT. النساء المسنات والمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي هم أكثر عرضة للنزيف.
  • قلّة الصفائح، الذي يسببه تفاعل مناعي. يبدأ الأمر عندما يرتبط الهيبارين على سطح الصفائح الدموية مما يجعلها هدفًا للاستجابة المناعيّة بواسطة أجسام مضادة تتعرف على الهييارين المرتبط بسطح الصفيحة الدموية كجزء غريب، بعد ذالك وبآلية غير معروفة تمامًا يحدث تنشيط وتجمع والتصاق للصفائح الدموية ببعضها يتبعة تحفيز لسلسلة التجلط التي يتوسطها ترسب لخيوط الفيبرين ليتشكل جلطة والتي قد تتسبب بسد للأوعية الدموية،هذا التراكم الغير طبيعي للصفائح الدموية يتسبب بنقص في أعداد الصفائح الوظيفية في الدم وبالتالي يتسبب بقلة الصفائح. من الممكن إرجاع الصفائح إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أو استخدام الهيبارين ذو الوزن الجزيئي الأقل(LMWH).
  • ارتفاع إنزيم ناقل الامين في الدم، والذي تم الإبلاغ عنه في 80% من الأشخاص الذين يتعاطو الهيبارين، هذه الحالة غير الطبيعية لا ترتبط بفشل الكبد الذي يكون فيه ارتفاع إنزيم ناقل الأمين من العلامات الشائعة.
  • ارتفاع بوتاسيوم الدم والتي تحدث عند 5%-10% من المرضى. تحدث نتيجة تثبيط هرمون الدوستيرون. ارتفاع نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن أن تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء بالعلاج.
  • ومن الآثارة الأخرى النادرة تخلخل العظام تحدث نتيجة تحفيز الهيبارين الخلايا الهادمة للعظم. الهيبارين كالعديد من الادوية، الجرعة المفرطة منه قد تكون قاتلة.في أيلول 2006 تلقى الهيبارين دعاية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس.[20]

التِرياق لجرعة الهيبارين الزائدة

[عدل]

في حالة تسببت الجرعة الزائدة من الهيبارين بنزيف يمكن استخدام سلفات البروتامين لعكس عمل الهيبارين تُعطى بمقدار مليجرام لكل 100 وحدة من الهيبارين.تحمل سلفات البروتامين شحنة موجبة تُمكّنها من الارتباط على الهيباربن الذي يحمل شحنة سالبة وبالتالي معادلته. تعطى خلال 4 ساعات الأولى من جرعة الهيبراين الزائدة.[21]

آلية العمل

[عدل]

الهيبارين سواءً الغير مجزأ أو ذو الوزن الجزيئي الأقل LMWH (انوكسابرين، دالتيبارين، تينزابرين) كلاهما يعملان على منع تكون الجلطة عن طريق ارتباطهما بمضاد الثرومبين 3(antithrombin III)، الذي بدوره يصبح أكثر نشاطًا على تحطيم عوامل التخثر وبالتالي يحد من تكون الجلطة.[22] يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين على تكسير عوامل التخثر أهمها عامل التخثر العاشر الذي يُحفز تحول البروثرومبين إلى ثرومبين الذي بدوره يحفز تحول الفيبرينوجين إلى فيبرين المكون الرئيسي للجلطة.[23]

يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين.


التغيّر الناتج في تركيبة مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل(Xa). لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين، لا بدّ وأن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في موقع قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين[9].كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين، و الثرومبين، و الهيبارين، إلى تنشيط الثرومبين، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم. و لتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج إلى 18 وحدة سكريّة.[24] في المقابل مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط إلى موقع الارتباط من السكر الخماسي.

Chemical structure of فوندابارينوكس

هذا الاختلاف في الحجم أدّى إلى ظهور الانواع المختلفة من الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة ومؤخرا ظهور (fondaparinux)، كمضادات تخثّر صيدلانية. و تعمل مضادات التخثر هذه (أنواع الهيبارين ذو الكتل المولية المنخفضة بالإضافة إلى (fondaparinux)) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا وتحسين المنسب العلاجي. كما تم ملاحظة انخفاض خطر الإصابة بتخلخل العظام وقلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها. بالإضافة إلى أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa). Fondaparinux هو سكر خماسي مصنّع، يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين، و الذي يوجد في مبلمر الهيبارين وكبريت الهيباران. الصورة في الاسفل توضح التركيب الكيميائي ل fondaparinux:

1-التركيب البنائي للفوندابارينوكس

دانابارويد (danaparoid) و هو خليط من سلفات الهيباران، سلفات الديرماتان، وسلفات الكوندروتين، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في المرضى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين-. لأنه لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء الهيبارين، ولوحظ أن التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10%.[25] تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهو إحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم إلى خثرة. لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي، وزمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم. الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين 3 (antithrompin 3)، و يعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors). ["[26]

التركيب

[عدل]
نموذج الكرة والعصا of heparin

الهيبارين الأصلي، هو مبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون، بالرغم أن معظم الهيبارين التجاري ذو كتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون.[27] و ينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات وهي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (و الذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين وهو هيباران سلفات ((heparin sulphate)، و يحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة.[28] وحدات الهيبارين الأساسية الموضحة في الأسفل و من أهم وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من (2-O-sulfated iduronic|Iduronic acid|iduronic acid)(6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). على سبيل المثال، هذا يكوّن 85% من الهيبارين من رئة البقر و 75% من اغشية أمعاء الخنازير.[29] السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أو مجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+). تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من كل من المجموعات الكيميائية:الاستر وكبريتات الاميد، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين.و عادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح. وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit) هي كمية تقريبا تكافيء.002مغ من الهيبارين النقي، وهذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس.[30]

  • GlcA-GlcNAc
    GlcA-GlcNAc
  • GlcA-GlcNS
    GlcA-GlcNS
  • IdoA-GlcNS
    IdoA-GlcNS
  • IdoA(2S)-GlcNS
    IdoA(2S)-GlcNS
  • IdoA-GlcNS(6S)
    IdoA-GlcNS(6S)
  • IdoA(2S)-GlcNS(6S)
    IdoA(2S)-GlcNS(6S)

اختصارات

[عدل]

التركيب البنائي ثلاثي الابعاد

[عدل]

يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا، لان حمض الايدورونك عندما يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات، يمكن أن يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. و انتقاله بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة.[31] و مع ذلك، محلول الهيبارين ذو سكريات الإثني عشر (dodecasaccharide)، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة، تم تحديدها باستخدام كل من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) و تقنيات النمذجة الجزيئية.[32] تم وضع نموذجين، احدهما فيه كل IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a و b في الأسفل)، و الآخر بحيث يكونوا بشكل 1C4(كما في c و d في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد دليل يرجح أن التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة. هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN

Two different structures of heparin

A= كل IdoA(2S) بشكل 2S0

B= نفس أ لكن يملؤ فراغاته قوى لندن نصف قطر فان دير فالس

C= كل IdoA بشكل 1C4

D= نفس ج ويملؤ الفراغات فيه قوى لندن نصف قطر فان دير فالس

في هذه النماذج، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على كل طرف من المحاور الحلزونية

التصنيع

[عدل]

يُستمد الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل : أمعاء الخنزير أو رئة البقر (المواشي).[33] و لقد تم في عام 2003 و 2008 تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع.[34] وفي عام 2011 ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة، من ثنائيات السكريات البسيطة.[35]

التاريخ

[عدل]

يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستخدمة سريريا على نطاق واسع حاليا. سبق اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء والدواء للولايات المتحدة، فقد تم اكتشافه عام 1916، و على الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935.[36] و قد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الكلمة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. و يُنسب اكتشاف الهيبارين إلى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين وويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في عام 1916.[37]

في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell، عندما توصل إلى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن، من خلايا الكبد النابيّة.[38] و في عام 1918 سمى Howell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين)، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell إلى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء والذي سميّ أيضا (هيبارين)، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا. لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة تركيز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر، و ذلك أدى إلى اكتشاف عديد السكريات. في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين، العديد من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين. في عام 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول تركيب الهيبارين،[39] مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الأول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936. بين العامين 1933و 1936 إحدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتو يدعى (Connaught) طوّر طريقة لإنتاج هيبارين آمن وغير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ. أول تجربة لهذا الهيبارين على الإنسان ابتدأت في ايار من العام 1935، وبحلول عام 1937، كان واضحا أن الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا، متاحا ويمكن توفيره بسهولة، بالإضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر. و الجدير بالذكر أن الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة، وكان سامّاً وغالي الثمن، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك.[40] و قد فشلت محاولة ترشيح McLean إلى جائزة نوبل بعد وفاته.

فرص تطور ادوية Novel

[عدل]

كما هو موضح في الجدول أدناه، الإمكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض، بالإضافة إلى استخدامهم الحالي كمضادات تخثر.[41][42]

المرض المستجيب للهيبارين تأثير الهيبارين على نماذج التجارب الحالة السريرية
متلازمة نقص المناعة المكتسبة يقلل قابيلة الفايروسات النوع 1 و 2 التي - تسبب نقص المناعة عند الانسان- من الامتزاز إلى خلايا الT4 المزروعة.[43] -
متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين يقلل تنشيط وتجمع الخلايا في مجاري الهواء، يعادل مخرجات الخلايا السامة ويحسن عمل الرئة في نماذج الحيوانات تجارب سريرية مسيطر عليها
التهاب الدماغ التحسسي فعال في نماذج الحيوانات -
التهاب الانف التحسسي المفعول كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين تجارب سريرية مسيطر عليها
التهاب المفاصل يمنع تجمع الخلايا، وتحطم الكولاجين وتولد الاوعية. تقارير سردية
الربو كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين، ويعمل على تحسين عمل الرئة في نماذج التجربة تجارب سريرية مسيطر عليها
السرطان يمنع نمو الورم، ويمنع انتقاله وتولد الاوعية، مما يزيد وقت بقاء نماذج الحيوانات حية العديد من التقارير السردية للحالات الفردية
فرط التحسس الآجل فعال في نماذج الحيوانات -
داء الامعاء الالتهابي يمنع انتقال الخلايا الالتهابية. لا يوجد نماذج محددة تجارب سريرية مسيطر عليها
التهاب عنق المثانة فعال في النماذج البشرية المصابة بالتهاب عنق المثانة تستخدم سريريا، حاليا.
رفض الجسم لزراعة عضو بقاء العضو المزروع مدة طويلة في نماذج الحيوانات -

(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة

كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه أو مطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين.[41]

جزيء الدواء مفعول الدواء الجديد مقارنة بالهيبارين النشاط البيولوجي
هيبارين رباعي السكريات (heparin tetrasaccharide) غير مضاد للتخثر، غيرمستمنع، فعال عن طريق الفم مضاد للتحسس
بينتوز بولي سلفات (pentose polysulphate) مستمد من النبات، نشاطه كمضاد تخثر ضعيف، مضاد التهاب، فعال عن طريق الفم. مضاد للالتهاب، مضاد تلاصق، مضاد نقيلي،
فوسفومانوبينتوز سلفات (phosphomannopentosesulphate) مثبط فعال للهيبارانيز (heparanase) مضاد نقيلي، مانع للتولد الاوعية، مضاد التهاب
ديسالفيتيد هيبارين مختار كيميائيا(selectievely chemically O-desulphated heparin) لا يمتلك نشاط مضاد للتخثر مضاد التهاب، مضاد حساسية، مضاد التصاق

تقنيات ازالة البلمرة

[عدل]

تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين، إما انزيمية أو كيميائية أو خليط منهما، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تنفيذها على بُنية ووظيفة كل من الهيبارين والهيباران سلفات (heparansulphate). HS

الانزيمية

[عدل]

تكون الانزيمات التي تستخدم عادةً لهضم الهيبارين أو الهيباران سلفات، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusو سميت سابقا (flavobacteriumheparinum).[44] تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أو هيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون والنيتروجين. و حتى تتمكن من ذلك تعمل على إنتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese)، جلوكورونيداز (glucuronidase)، و سالفواستيريز (sulfoesterase) و سالفاميديز (sulphamidase)..[45] تستخدم انزيمات التحليل (layeses)، لدراسة الهيبارين والهيباران سلفات. و تنتج هذه البكتيريا ثلاثة أنواع منها، الهيبارينيز 1 و 2 و 3 (heparinases 1,2,3)، لكلّ منهم ركيزة ((substrateمعينة كما هو موضح [46][47]

انزيمات الهيبارينيز (heparinase) الركيزة المخصصة
هيبارينيز 1 GLcNS(±6S)-IdoA(2S)
هيبارينيز 2 GLcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)

GLcNS/Ac(±6S)-GlcA

هيبارينيز 3 GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (مع تفضيل GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين والهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الطريقة تؤدي إلى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم 4 و الكربونة رقم 5 من متبقي اليورونات (urinate residue).[48][49] هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمى UAΔ أو UA، و هي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية (قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر)، و تسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات.

الكيميائة

[عدل]

يمكن استخدام حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة كل من الهيبارين والهيباران سلفات. و يمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH= 1.5 أو على PH(درجة حوضة) = 4، تحت كلا الظرفين الكيميائيين، يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة.[50] على الPH (4) 'العالي' و ال PH (1.5) 'المنخفض' يمكن لإزالة الامين أن تحدث بين GlcNS-GlcA و GLcNS-IdoA،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي. التفاعل المزيل للأمين وانشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة.على الPH المنخفض، تؤدي ازالة الامين إلى اطلاق ال SO4 غير العضوي، وتحويل ال GlcNNs إلى المانوز منزوع الماء ((aMan. علاج حمض النيتروز ذو PH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين والهيباران سلفات، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) و الديرماتان المكبرت (dermatan sulfate)، و الديرماتان المكبرت والكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يفعله حمض النيتروز.

مصادر

[عدل]

بالإضافة إلى الابقار والخنازير التي يتم استخلاص الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية منها عادةً، هنالك مصادر اضافية من الممكن استخلاصه منها :

  1. الديك الرومي [51]
  2. الحوت [52]
  3. الجمل العربي [53]
  4. الفئران[54]
  5. الإنسان [55]
  6. سرطان البحر [56]
  7. بلح البحر [57]
  8. البطلينوس سمك صدفي[58]
  9. جمبري [59]
  10. السلطعون (mangrove crab) [60]
  11. (sand dollar) [60]

الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة، وأيضا تدعم النظرية التي تقول أن الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر.هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5. كما أن القائمة في الأعلى تشرح كيف أن الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم إنتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية، التي تنتمي إلى شُعب مختلفة.


استدعاءات شوائب وملوثات الهيبارين

[عدل]

آخذين بعين الاعتبار المصدر الحيواني للهيبارين، عدد الشوائب المحتملة كبير مقارنةً بالادوية العلاجية المصنعة كليا. فالنطاق المحتمل للشوائب البيولوجية متضمنة الفيروسات، و الذيفان الداخلي للبكتيريا (bacterial endotoxin)، و مسببات الاعتلال الدماغي الاسفنجي (TSE)، دهن، بروتينات، DNA. خلال تحضير الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من انسجة الحيوانات، يمكن للمذيبات، والعناصر الثقيلة،و الكتيونات الغريبة،ان تدخل. على الرغم من ان الطرق المستخدمة لتقليل حدوث هذه الشوائب وتحديدها و/أو التخلص منها، هي طرق راسخة ومدرجة في الارشادات ودستور الادوية. يكمن التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في تحديد والتعرف على البناء المشابه. من أكثر الشوائب السائدة للهيبارين هو ديتيرمان سلفات (daterman sulfate DS) و يعرف أيضا بالكوندرويتين سلفات B) Bchondritoin sulfate). الوحدة البنائية للديتيرمان سلفات هي ثنائي السكريات محتوي على رابطة 1,3 تربط استيل جلاكتوزأمين (N-Acytelgalactoseamine) و متبقي حمض اليورنك (uronic acid risdue)، مربوطين برابطة 1,4 لتكوين المبلمر. يحتمل تكون ديتيرمان السلفات من ثلاثة أنواع من حمض اليورنك (GLcA, IdoA (IdoA2، و اربع أنواع محتملة من الهيكسوزأمين (GaLNAc,GaL-NAc6S, GalNAc4S6S) كوحدات بنائية. حمض الايدورونيك يميز ديتيرمان سلفات عن الكوندروتين سلفات من النوع Aو b و يجعله اشبه بالهيباران سلفات والهيبارين. يمتلك الديتيرمان سلفات كتلة شحنية سالبة اقل من الهيبارين. الشائبة الطبيعية الديتيرمان سلفات تتواجد بنسبة 1-7% في الهيبارين. لكنه لايملك نشاط بيولوجي مُثبَت الذي يؤثر على نشاط الهيبارين المانع للتخثر.[61] في شهر كانون الأول من العام 2007، قامت منظمة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة من سحب شحنة هيبارين بسبب نمو بكتيري (serratiamarcescens)في العديد من الحقن الغير مفتوحة من الهيبارين S.marcescens يمكن ان تؤدي إلى اصابات مهددة للحياة أو الموت. في آذار 2008، تم سحب الهيبارين من قبل منظمة الغذاء والدواء بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين.[62][63] بحسب ما اوردت منظمة الغذاء والدواء، قتل الهيبارين المغشوش 81 شخص في الولايات المتحدة، هذا الهيبارين المغشوش كان عبارة عن كوندرويتن سلفات يحتوي كبريت بصورة مفرطة "over-sulfated"، و هو شائع ومستمد من حيوانات البحرية ويستخدم للاتهاب المفاصل، و قد كان معدا لاستخدامه بدل الهيبارين الحقيقي باختبارات الفاعلية [64]

الوفيات

[عدل]

تداعيات 2008 بسبب التلوث

[عدل]

في اذار 2008، تم سحب الهيبارين باعلان من شركات صيدلانية بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين.[65][66] و بعد ذلك المادة الملوثة عُرفت بأنها كبريت مفرط في الكوندرويتن سلفات.[67] و قد نقلت منظمة الغذاء والدواء الخبر بقول أن هناك 19 شخص على الاقل قد توفوا بسبب المادة الخام الملوثة المستوردة من الصين، و أيضا تم استقبال 785 تقرير لاصابات خطيرة مرتبطة باستخدام الدواء. و حسب ما ورد عن نيويورك تايمز : 'مشاكل في الهيبارين تم ذكرها إلى الوكالة تتضمن مشاكل في التنفس، اعياء، استفراغ، تعرق زائد، و هبوط سريع في ضغط الدم، ادى في بعض الحالات إلى صدمات مهددة للحياة '.

استخدام في القتل

[عدل]

في عام 2006، بيتر زيلينكا (petrzelenka)، و هو ممرض في الجمهورية التشيكية، اعطى متعمدا جرعات كبيرة للمرضى مما اودى بحياة 7، و حاول ان يقتل 10 آخرين.[68]

قضايا الجرعات المفرطة

[عدل]

في عام 2007، ممرضة في cedars-sinai medical center،قامت باعطاء توأمين للممثل دينيس كويد (dennisquaid)، البالغين من العمر 12يوم جرعة هيبارين الف مرة أكبر من الجرعة المحددة للرُضع،[69] عن طريق الخطأ، و زُعم أن السبب في هذه الجرعة المفرطة التي أودت بحياة التوأم إلى ان تصميم المنتجَين والملصقات على المنتج للكبار وللرضع متطابقة. مما جعل العائلة ترفع قضية على المُصَنّع (baxter healthcare crop).[70][71] و تمت التسوية مع المستشفى مقابل تعويض بملبغ 750 الف دولار.[72] قبل حادثة عائلة كويد،تم اعطاء ستة أطفال حديثي الولادة في انديانا (Indianapolis) جرعة مفرطة ثلاثة منهم توفوا بعد هذا الخطأ. و في شهر تموز من العام 2008 توأمين اخرين ولدوا في christusspohn hospital في تيكساس، توفوا جراء جرعة زائدة من الدواء، و قد تسبب خطأ في المزج داخل صيدلية المستشفى إلى هذه الجرعة المفرطة ولم يكن لها أي علاقة في التعبئة والملصقات..[73] و قد كان السبب الحقيقي لموت التوأمين ما زال قيد التحيق في ذلك الشهر من ذاك العام.[74][75] في اذار من العام 2010، مريض بعمر السنتين من تكساس كان قد خضع للزراعة وتم اعطاؤه جرعة مميتة من الهيبارين في جامعة neraska medical center. لكن الظروف الحقيقية خلف وفاته لا زالت قيد التحقيق.[76]

علم السموم

[عدل]

مانع الاستعمال : خطر التعرض للنزيف،«خاصة في المرضى ذوي ضغط الدم غير المسيطر عليه، أو أمراض في الكبد، أو سكتة دماغية.»، أمراض الكبد الحادة، وارتفاع ضغط الدم الحاد الآثار الجانبية : نزف، وقلة الصفيحات، وزيادة مستوى البوتاسيوم بالإضافة إلى هشاشة العظام.

الكشف في سوائل الجسم

[عدل]

تعتمد تحاليل المختبرات الطبية حاليا، على القياس غير المباشر لتأثيرات الهيبارين، عوضا عن القياس المباشر لوجوده الكيميائي، وهذا يتضمن زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعل، ونشاط مضاد العامل Xa. والعينة المختارة غالبا ما تكون جديدة، بلازما غير متحلة من الدم الذي مُنع من التخثر عن طريق السايتريت ((citrateو فلورايد(fluride) و اوكزاليت (oxalate).[77][78]

انظر أيضًا

[عدل]

مراجع

[عدل]
  1. ^ Inxight: Drugs Database، QID:Q57664317
  2. ^ Heparin Sodium injection نسخة محفوظة 25 يناير 2017 على موقع واي باك مشين.
  3. ^ heparin. In: Lexi-Drugs Online [database on the Internet]. Hudson (OH): Lexi-Comp, Inc.; 2007 [cited 2/10/12]. Available from: http://online.lexi.com. subscription required to view. نسخة محفوظة 2016-01-06 على موقع واي باك مشين.
  4. ^ http://echa.europa.eu/de/information-on-chemicals/registered-substances. {{استشهاد ويب}}: |url= بحاجة لعنوان (مساعدة) والوسيط |title= غير موجود أو فارغ (من ويكي بيانات) (مساعدة)
  5. ^ محمد الصاوي محمد مبارك (2003)، معجم المصطلحات العلمية في الأحياء الدقيقة والعلوم المرتبطة بها (بالعربية والإنجليزية)، القاهرة: مكتبة أوزوريس، ص. 345، OCLC:4769982658، QID:Q126042864
  6. ^ "Heparin Sodium". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 27 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ Jan 2016. {{استشهاد ويب}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
  7. ^ "Heparin Pregnancy and Breastfeeding Warnings". drugs.com. مؤرشف من الأصل في 2018-10-12. اطلع عليه بتاريخ 2016-01-15.
  8. ^ Nader، H.B.؛ Chavante، S.F.؛ Dos-Santos، E.A.؛ Oliveira، F.W.؛ De-Paiva، J.F.؛ Jerônimo، S.M.B.؛ Medeiros، G.F.؛ De-Abreu، L.R.D.؛ وآخرون (1999). "Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?". Braz. J. Med. Biol. Res. ج. 32 ع. 5: 529–538. DOI:10.1590/S0100-879X1999000500005. PMID:10412563.
  9. ^ ا ب Cox، M.؛ Nelson D. (2004). Lehninger, Principles of Biochemistry. Freeman. ص. 254. ISBN:0-7167-4339-6. مؤرشف من الأصل في 2019-12-17.
  10. ^ ا ب Eikelboom JW، Hankey GJ (أكتوبر 2002). "Low molecular weight heparins and heparinoids". The Medical Journal of Australia. ج. 177 ع. 7: 379–83. DOI:10.5694/j.1326-5377.2002.tb04807.x. PMID:12358583. S2CID:25553190. مؤرشف من الأصل في 2011-09-09.
  11. ^ Weitz JI (أغسطس 2004). "New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism". Circulation. ج. 110 ع. 9 Suppl 1: I19-26. DOI:10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae. PMID:15339877.
  12. ^ Weitz DS، Weitz JI (فبراير 2010). "Update on heparin: what do we need to know?". Journal of Thrombosis and Thrombolysis. ج. 29 ع. 2: 199–207. DOI:10.1007/s11239-009-0411-6. PMID:19882363. S2CID:33367673.
  13. ^ Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL.؛ Christ؛ Peng؛ Rabenstein (2000). "An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, chemically modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides". Biochemistry. ج. 39 ع. 13: 3542–3555. DOI:10.1021/bi9926025. PMID:10736153.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  14. ^ Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. (1983). "Mobilization of capillary endothelium in-vitro induced by effectors of angiogenesis in-vivo". Cancer. Res. ج. 43 ع. 4: 1790–1797. PMID:6187439.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  15. ^ Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. (1982). "Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis". J. Natl. Cancer. Inst. ج. 69 ع. 5: 1183–1188. PMID:6182332.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  16. ^ Folkman J. (1985). "Regulation of angiogenesis: a new function of heparin". Biochem. Pharmacol. ج. 34 ع. 7: 905–909. DOI:10.1016/0006-2952(85)90588-X. PMID:2580535.
  17. ^ Folkman J. and Ingber DE. (1987). "Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action". Ann. Surg. ج. 206 ع. 3: 374–383. DOI:10.1097/00000658-198709000-00016. PMC:1493178. PMID:2443088.
  18. ^ Higgins, C. (أكتوبر 2007). "The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis" (PDF). Medical Laboratory Observer. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2012-03-24.
  19. ^ Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I.؛ Tatsumi؛ Nathalang؛ Yamada؛ Tsuda (1999). "Effects of Heparin on Polymerase Chain Reaction for Blood White Cells". J. Clin. Lab. Anal. ج. 13 ع. 3: 133–140. DOI:10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0. PMID:10323479.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  20. ^ Kusmer، Ken (20 سبتمبر 2006). "3rd Ind. preemie infant dies of overdose". Fox News (Associated Press). مؤرشف من الأصل في 2012-11-03. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-08.
  21. ^ Internal medicine, Jay H. Stein, page 635
  22. ^ Chuang YJ؛ Swanson R.؛ وآخرون (2001). "Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin". J. Biol. Chem. ج. 276 ع. 18: 14961–14971. DOI:10.1074/jbc.M011550200. PMID:11278930. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  23. ^ Bjork I, Lindahl U.؛ Lindahl (1982). "Mechanism of the anticoagulant action of heparin". Mol. Cell. Biochem. ج. 48 ع. 3: 161–182. DOI:10.1007/BF00421226. PMID:6757715. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020. اطلع عليه بتاريخ أغسطس 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
  24. ^ Herbert، Jean-Marc؛ Petitou، Maurice؛ Hérault، Jean-Pascal؛ Bernat، André؛ وآخرون (1999). "Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects". Nature. ج. 398 ع. 6726: 417–422. DOI:10.1038/18877. ISSN:0028-0836. PMID:10201371.
  25. ^ Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved on 8 January 2007. نسخة محفوظة 22 يونيو 2017 على موقع واي باك مشين.
  26. ^ Edward F. Goljan (2011). Pathology. Mosby/Elsevier. ص. 251. ISBN:9780323084383. مؤرشف من الأصل في 2016-05-20. اطلع عليه بتاريخ 2014-08-24.
  27. ^ Francis CW, Kaplan KL (2006). "Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy". في Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ؛ وآخرون (المحررون). Williams Hematology (ط. 7th). ISBN:978-0-07-143591-8. مؤرشف من الأصل في 7 يوليو 2011. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. {{استشهاد بكتاب}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المحررين (link)
  28. ^ Bentolila، A.؛ وآخرون. "Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers". Wiley InterScience. مؤرشف من الأصل في 2020-04-11. اطلع عليه بتاريخ 2008-03-10.
  29. ^ Gatti، G.؛ Casu، B.؛ Hamer، G. K.؛ Perlin، A. S. (1979). "Studies on the Conformation of Heparin by1H and13C NMR Spectroscopy". Macromolecules. ج. 12 ع. 5: 1001–1007. DOI:10.1021/ma60071a044. ISSN:0024-9297.
  30. ^ "Online Medical Dictionary". Centre for Cancer Education. 2000. مؤرشف من الأصل في 2007-08-13. اطلع عليه بتاريخ 2008-07-11.
  31. ^ Ferro D, Provasoli A؛ وآخرون (1990). "Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences". Carbohydr. Res. ج. 195 ع. 2: 157–167. DOI:10.1016/0008-6215(90)84164-P. PMID:2331699.
  32. ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB.؛ Forster؛ Jones؛ Davies (1 يناير 1993). "N.m.r. and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin". Biochem. J. ج. 293 ع. Pt 3: 849–858. PMC:1134446. PMID:8352752.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  33. ^ Linhardt RJ, Gunay NS.؛ Gunay (1999). "Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins". Sem. Thromb. Hem. ج. 3: 5–16. PMID:10549711.
  34. ^ Bhattacharya، Ananyo (أغسطس 2008). "Flask synthesis promises untainted heparin". Chemistry World. Royal Society of Chemistry. مؤرشف من الأصل في 2016-03-03. اطلع عليه بتاريخ 2011-02-06.
  35. ^ Xu، Y.؛ Masuko، S.؛ Takieddin، M.؛ Xu، H.؛ Liu، R.؛ Jing، J.؛ Mousa، S. A.؛ Linhardt، R. J.؛ Liu، J. (2011). "Chemoenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins". Science. ج. 334 ع. 6055: 498–501. DOI:10.1126/science.1207478. PMC:3425363. PMID:22034431.
  36. ^ Linhardt RJ. (1991). "Heparin: An important drug enters its seventh decade". Chem. Indust. ج. 2: 45–50.
  37. ^ "Heparin used as an anticoagulant". AnimalResearch.info. مؤرشف من الأصل في 2013-10-23.
  38. ^ MCLEAN، J. (1 يناير 1959). "The Discovery of Heparin". Circulation. ج. 19 ع. 1: 75–78. DOI:10.1161/01.CIR.19.1.75. PMID:13619023.
  39. ^ Jorpes E (أغسطس 1935). "The chemistry of heparin". The Biochemical Journal. ج. 29 ع. 8: 1817–30. PMC:1266692. PMID:16745848.
  40. ^ Rutty، CJ. "Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937". Health Heritage Research Services. مؤرشف من الأصل في 2007-08-23. اطلع عليه بتاريخ 2007-05-21.
  41. ^ ا ب Lever R. and Page C.P. (2002). "Novel drug opportunities for heparin". Nature Reviews Drug Discovery. ج. 1 ع. 2: 140–148. DOI:10.1038/nrd724. PMID:12120095.
  42. ^ Coombe D.R. and Kett W.C. (2005). "Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights". Cell. Mol. Life Sci. ج. 62 ع. 4: 410–424. DOI:10.1007/s00018-004-4293-7. PMID:15719168.
  43. ^ Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Arnout J, Desmyter J, De Clercq E؛ Pauwels؛ Balzarini؛ Arnout؛ Desmyter؛ De Clercq (1988). "Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro". PNAS. ج. 85 ع. 16: 6132–6. Bibcode:1988PNAS...85.6132B. DOI:10.1073/pnas.85.16.6132. PMC:281919. PMID:2457906.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  44. ^ Shaya D؛ Tocilj A.؛ وآخرون (2006). "Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product". J. Biol. Chem. ج. 281 ع. 22: 15525–15535. DOI:10.1074/jbc.M512055200. PMID:16565082. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  45. ^ Galliher PM؛ Cooney CL.؛ وآخرون (1981). "Heparinase production by Flavobacterium heparinum". Appl. Environ. Microbiol. ج. 41 ع. 2: 360–365. PMC:243699. PMID:7235692. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  46. ^ Linhardt RJ؛ Turnbull JE.؛ وآخرون (1990). "Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases". Biochemistry. ج. 29 ع. 10: 2611–2617. DOI:10.1021/bi00462a026. PMID:2334685. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  47. ^ Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. (1993). "Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum". Biochemistry. ج. 32 ع. 32: 8140–8145. DOI:10.1021/bi00083a012. PMID:8347612.
  48. ^ Linker A, Hovingh P.؛ Hovingh (1972). "Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase". Biochemistry. ج. 11 ع. 4: 563–568. DOI:10.1021/bi00754a013. PMID:5062409.
  49. ^ Linhardt RJ؛ Rice KG.؛ وآخرون (1988). "Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin". Biochem. J. ج. 254 ع. 3: 781–787. PMC:1135151. PMID:3196292. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  50. ^ Shively JE, Conrad HE.؛ Conrad (1976). "Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin". Biochemistry. ج. 15 ع. 18: 3932–3942. DOI:10.1021/bi00663a005. PMID:9127.
  51. ^ Warda M؛ Mao W.؛ وآخرون (2003). "Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans". Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. ج. 134 ع. 1: 189–197. DOI:10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID:12524047. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  52. ^ Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z.؛ Kikuchi؛ Yosizawa (1981). "Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin". J Biochem (Tokyo). ج. 90 ع. 1: 241–246. PMID:7287679.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  53. ^ Warda M؛ Gouda EM.؛ وآخرون (2003). "Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin". Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. ج. 136 ع. 4: 357–365. DOI:10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID:15012907. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  54. ^ Bland CE؛ Ginsburg H.؛ وآخرون (1982). "Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation". J. Biol. Chem. ج. 257 ع. 15: 8661–8666. PMID:6807978. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  55. ^ Linhardt RJ؛ Ampofo SA.؛ وآخرون (1992). "Isolation and characterization of human heparin". Biochemistry. ج. 31 ع. 49: 12441–12445. DOI:10.1021/bi00164a020. PMID:1463730. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  56. ^ Hovingh P, Linker A.؛ Linker (1982). "An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus)". J. Biol. Chem. ج. 257 ع. 16: 9840–9844. PMID:6213614.
  57. ^ Hovingh P, Linker A.؛ Linker (1993). "Glycosaminoglycans in Anodonta californiensis, a freshwater mussel". Biol. Bull. ج. 185 ع. 2: 263–276. DOI:10.2307/1542006. JSTOR:1542006. مؤرشف من الأصل في 2011-06-16.
  58. ^ Pejler G؛ Danielsson A.؛ وآخرون (1987). "Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides". J. Biol. Chem. ج. 262 ع. 24: 11413–11421. PMID:3624220. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  59. ^ Dietrich CP؛ Paiva JF.؛ وآخرون (1999). "Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis". Biochim. Biophys. Acta. ج. 1428 ع. 2–3: 273–283. DOI:10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID:10434045. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  60. ^ ا ب Medeiros GF؛ Mendes؛ A.؛ وآخرون (2000). "Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates". Biochim. Biophys. Acta. ج. 1475 ع. 3: 287–294. DOI:10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID:10913828. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  61. ^ Szabolcs Beni, John F. K. Limtiaco, Cynthia K. Larive؛ Limtiaco؛ Larive (سبتمبر 2011). "Analysis and characterization of heparin impurities". Analytical and Bioanalytical Chemistry. ج. 399 ع. 2: 527–539. DOI:10.1007/s00216-010-4121-x. PMC:3015169. PMID:20814668.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  62. ^ CBS News, Blood-thinning drug under suspicion نسخة محفوظة 17 مايو 2013 على موقع واي باك مشين. [وصلة مكسورة]
  63. ^ FDA informational page with information and links about FDA investigation. نسخة محفوظة 25 أبريل 2018 على موقع واي باك مشين. [وصلة مكسورة]
  64. ^ Zawisza، Julie (29 مارس 2008). "FDA Media Briefing on Heparin" (PDF). إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-05-08. اطلع عليه بتاريخ 2008-04-23.
  65. ^ New York Times, March 6, 2008 Drug Tied to China Had Contaminant, F.D.A. Says, retrieved 2008-03-07
  66. ^ New York Times, March 7, 2008 German Authorities Report Problems With Blood Thinner, retrieved 2008-03-07
  67. ^ Blossom، DB؛ Kallen، AJ؛ Patel، PR؛ Elward، A؛ Robinson، L؛ Gao، G؛ Langer، R؛ Perkins، KM؛ وآخرون (2008). "Outbreak of adverse reactions associated with contaminated heparin". N Engl J Med. ج. 359 ع. 25: 2674–84. DOI:10.1056/NEJMoa0806450. PMID:19052120.
  68. ^ Nurse committed murders to "test" doctors, Radio Praha, May 12, 2006 نسخة محفوظة 10 أبريل 2010 على موقع واي باك مشين.
  69. ^ Ornstein, Charles; Gorman, Anna. (November 21, 2007) لوس أنجلوس تايمز Report: Dennis Quaid's twins get accidental overdose. تم أرشفته مارس 7, 2008 بواسطة آلة واي باك نسخة محفوظة 28 أغسطس 2008 على موقع واي باك مشين. [وصلة مكسورة]
  70. ^ Dennis Quaid and wife sue drug maker, USA Today, December 4, 2007 نسخة محفوظة 28 يونيو 2010 على موقع واي باك مشين.
  71. ^ Dennis Quaid files suit over drug mishap, Los Angeles Times, December 5, 2007 نسخة محفوظة 19 فبراير 2012 على موقع واي باك مشين.
  72. ^ Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence, SFGate.com, December 16, 2008 نسخة محفوظة 15 أبريل 2009 على موقع واي باك مشين.
  73. ^ WTHR story about Methodist Hospital overdose نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على موقع واي باك مشين. [وصلة مكسورة]
  74. ^ At a Glance Heparin Overdose at Hospital, Dallas Morning News, July 11. 2008 نسخة محفوظة 25 أكتوبر 2008 على موقع واي باك مشين. [وصلة مكسورة]
  75. ^ "Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital." إيه بي سي نيوز. July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008. نسخة محفوظة 11 سبتمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  76. ^ "Heparin Overdose Kills Toddler At Hospital, Staff Investigated." "KETV Omaha." March 31, 2010. نسخة محفوظة 20 سبتمبر 2018 على موقع واي باك مشين. [وصلة مكسورة]
  77. ^ Hansen R، Koster A، Kukucka M، Mertzlufft F، Kuppe H (2000). "A quick anti-Xa-activity-based whole blood coagulation assay for monitoring unfractionated heparin during cardiopulmonary bypass: a pilot investigation". Anesth. Analg. ج. 91 ع. 3: 533–8. DOI:10.1213/00000539-200009000-00006. PMID:10960371. مؤرشف من الأصل في 2022-07-26.
  78. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 728-729.

ملاحظات

وصلات خارجية

[عدل]
إخلاء مسؤولية طبية