Mutación

Parte de la serie de
Evolución biolóxica
Temes clave Bioloxía evolutiva Introducción a la evolución Antepasáu común Evidencia d'antepasáu común
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Procesos y Resultaos Xenética de poblaciones Variación Mutación Selección natural • Adautación Deriva xenética • Fluxu xenéticu Especiación • Radiación adautativa Cooperación • Coevolución Estinción
Implicaciones Sociales Teoría y fechos Efeutos sociales Alderiques Oxeciones Nivel d'aceutación
Campos y aplicaciones Aplicaciones de la evolución Seleición artificial Bioinformática Antropoloxía evolucionista Computación evolutiva Evolución esperimental Xenética ecolóxica Neurociencia evolucionista Fisioloxía evolucionista Psicoloxía evolucionista Sistemática
Categoría

Gatu domésticu (Felis silvestris catus) albín. El albinismu nesti casu ta acomuñáu a una mutación de la enzima tirosinasa.^[1]

Una mutación defínese como cualquier cambéu na secuencia d'un nucleótido o na organización del ADN (xenotipu) d'un ser vivu, que produz una variación nes carauterístiques d'este y que non necesariamente se tresmite a la descendencia. Presentar de manera bonal y súbita o pola aición de mutágenos. Esti cambéu va tar presente nuna pequeña proporción de la población (variante) o del organismu (mutación). La unidá xenética capaz de mutar ye'l xen, la unidá d'información hereditaria que forma parte del ADN.

Nos seres pluricelulares, les mutaciones solo pueden ser heredaes cuando afecten a les célules reproductives. Una consecuencia de les mutaciones puede ser, por casu, una enfermedá xenética. Sicasí, anque al curtiu plazu pueden paecer perxudiciales, les mutaciones son esenciales pa la nuesa esistencia al llargu plazu. Ensin mutación nun habría cambéu, y ensin cambéu la vida nun podría evolucionar.^[2][3]

Definición

La definición que na so obra de 1901 "La teoría de la mutación" Hugo de Vries dio de la mutación (del llatín mutara = camudar) yera la de cualquier cambéu heredable nel material hereditario que nun se puede esplicar por aciu segregación o recombinación. Más tarde afayóse que lo que De Vries llamó mutación en realidá yeren más bien recombinaciones ente xenes.

La definición de mutación a partir de la conocencia de que'l material hereditario ye l'ADN y de la propuesta de la doble héliz pa esplicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sería qu'una mutación ye cualquier cambéu na secuencia de nucleótidos del ADN. Cuando dicha mutación afecta a un solu xen, denominar mutación xénica. Cuando ye la estructura d'unu o dellos cromosomes lo que se ve afeutáu, mutación cromosómica. Y cuando una o delles mutaciones provoquen alteraciones en tol xenoma denominar, mutaciones xenómiques.

Mutación somática y mutación na llinia xerminal

Mutación somática nun tulipán

• Mutación somática: ye la qu'afecta a les célules somátiques del individuu. De resultes apaecen individuos mosaicu que tienen dos llinies celulares distintos con distintu xenotipu. Una vegada qu'una célula sufre una mutación, toles célules que deriven d'ella por divisiones mitóticas van heredar la mutación (heriedu celular). Un individuu mosaicu aniciáu por una mutación somática tien un grupu de célules con un xenotipu distintu al restu, cuanto antes diérase la mutación nel desenvolvimientu del individuu mayor va ser la proporción de célules con distintu xenotipu. Nel supuestu de que la mutación diérase dempués de la primer división del cigotu (n'estáu de dos célules), la metá de les célules del individuu adultu tendríen un xenotipu y la otra metá otru distintu. Les mutaciones qu'afecten solamente a les célules de la llinia somática nun se tresmiten a la siguiente xeneración.^[2][3]
• Mutaciones na llinia xerminal: son les qu'afecten a les célules productores de gametos apaeciendo, d'esta miente, gametos con mutaciones. Estes mutaciones tresmitir a la siguiente xeneración y tienen una mayor importancia na evolución biolóxica.^[2][3]

Tipos de mutación según les sos consecuencies

Les consecuencies fenotípiques de les mutaciones son bien variaes, dende grandes cambeos hasta pequeñes diferencies tan sutiles que ye necesariu emplegar téuniques bien desenvueltes pa la so detección.^[2][3]

Mutaciones morfolóxiques

Afecten a la morfoloxía del individuu, a la so distribución corporal. Modifiquen el color o la forma de cualquier órganu d'un animal o d'una planta. Suelen producir malformaciones. Un exemplu d'una mutación que produz malformaciones n'humanos ye aquella que determina la neurofibromatosis. Esta ye una enfermedá hereditaria, relativamente frecuente (1 en 3.000 individuos), producida por una mutación nel cromosoma 17 y que tien una penetrancia del 100 % y espresividá variable. Les sos manifestaciones principales son la presencia de neurofibromes, glioma del nerviu ópticu, manches cutánees de color café con lleche, hamartomes del iris, alteraciones ósees (displasia del esfenoide, endelgazamientu de la cortical de güesos llargos). Con frecuencia hai retardo mental y macrocefalia.^[4]

Mutaciones letales y deletéreas

Son les qu'afecten la sobrevivencia de los individuos, causándo-yos la muerte antes d'algamar el maduror sexual. Cuando la mutación nun produz la muerte, sinón un amenorgamientu de la capacidá del individuu pa sobrevivir y/o reproducise, dizse que la mutación ye deletérea. Esti tipu de mutaciones suelen producise por cambeos inesperaos en xenes que son esenciales o imprescindibles pa la sobrevivencia del individuu. Polo xeneral les mutaciones letales son recesivas, esto ye, manifiéstense solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis p'aquellos xenes amestaos al cromosoma X n'humanos, por casu.^[2][5]

Mutaciones condicionales

Les mutaciones condicionales (incluyíes les condicionalmente letales) son bien útiles pa estudiar aquellos xenes esenciales pa la bacteria. Nestos mutantes hai qu'estremar dos tipos de condiciones:

condiciones restrictives (tamién llamaes non-permisives): son aquelles condiciones ambientales so les cualos l'individuu pierde la viabilidá, o'l so fenotipu vese alteriáu, por cuenta de que'l productu afeutáu pola mutación pierde la so actividá biolóxica.

condiciones permisives: son aquelles so les cualos el productu del xen mutáu ye entá funcional.

Mutaciones bioquímiques o nutritives

Son los cambeos que xeneren una perda o un cambéu de dalguna función bioquímica como, por casu, l'actividá d'una determinada enzima. Detéctense yá que l'organismu que presenta esta mutación nun puede crecer o abondar nun mediu de cultivu por casu, sacantes que se-y suministre un compuestu determináu. Los microorganismos constitúin un material d'eleición pa estudiar esti tipu de mutaciones yá que les cepes monteses solo precisen pa crecer un mediu compuestu por sales inorgánicos y una fonte d'enerxía como la glucosa. Esi tipu de mediu denominar mínimu y les cepes que crecen nél dícense prototrófiques. Cualquier cepa mutante pa un xen que produz una enzima perteneciente a una vía metabólica determinada, va riquir que se suplemente el mediu de cultivu mínimu col productu final de la vía o ruta metabólica que s'atopa alteriada. Esa cepa llámase auxotrófica y presenta una mutación bioquímica o nutritiva.^[6]

Mutaciones de perda de función

Les mutaciones suelen determinar que la función del xen en cuestión non pueda llevase a cabu correutamente, polo que sume dalguna función del organismu que lu presenta. Esti tipu de mutaciones, les que suelen ser recesivas, denominar mutaciones de perda de función. Un exemplu ye la mutación del xen hTPH2 que produz la enzima triptófano hidroxilasa n'humanos. Esta enzima ta arreyada na producción de serotonina nel celebru. Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximao un 80 % de perda de función de la enzima, lo que se traduz nun amenorgamientu na producción de serotonina y manifiéstase nun tipu de depresión llamada depresión unipolar.^[7]

Mutaciones de ganancia de función

Cuando asocede un cambéu nel ADN, lo más normal ye que malve dalgún procesu normal del ser vivu. Sicasí, esisten rares ocasiones onde una mutación puede producir una nueva función nel xen, xenerando un fenotipu nuevu. Si esi xen caltién la función orixinal, o si tratar d'un xen duplicáu, puede dar llugar a un primer pasu na evolución. Un casu ye la resistencia a antibióticos desenvuelta por delles bacteries (por eso nun ye recomendable abusar de dellos antibióticos, yá que finalmente l'organismu patóxenu va dir evolucionando y l'antibióticu nun-y fadrá nengún efeutu).

Tipos de mutación según el mecanismu causal

Según el mecanismu que provocó'l cambéu nel material xenético, suelse falar de tres tipos de mutaciones: mutaciones cariotípiques o xenómiques, mutaciones cromosómiques y mutaciones xéniques o moleculares. Nel siguiente cuadru descríbense los distintos tipos de mutaciones y los mecanismos causales de caúna d'elles.^[2][3]

Transición

Por sustitución de bases

Tresversión

xénica o molecular

INDELs (por inxertamientos o deleciones de bases)

Inversiones

Mutación

cromosómica

Deleciones o duplicaciones

Treslocaciones

Poliploidía

xenómica

Aneuploidía

Hai un enclín actual a considerar como mutaciones en sentíu estrictu solamente les xéniques, ente que los otros tipos entraríen nel términu de mutaciones cromosómiques.

Mutación d'ADN

Mutación de güeyos blancos en Drosophila melanogaster

Individuu "montés" de güeyos coloraos en Drosophila melanogaster

Mutaciones cromosómiques

Artículu principal: Mutación cromosómica

Tribes de mutaciones cromosómiques

Definición

Les mutaciones cromosómiques son cambeos nel númberu total de cromosomes, la duplicación o supresión de xenes o de segmentos d'un cromosoma y la reordenación del material xenético dientro o ente cromosomes. Pueden ser vistes al microscopiu, sometiendo a los cromosomes a la téunica de bandes”. D'esta manera podrá iguase'l cariotipu.

Introducción

• Les alteraciones de la dotación diploide de cromosomes denominar aberraciones cromosómiques o mutaciones cromosómiques.
• Hai 3 tipos de mutaciones cromosómiques:

1. Reordenamientos cromosómicos: impliquen cambeos na estructura de los cromosomes (duplicación, deleción, inversión , traslocación y formación de cromosomes n'aníu).
2. Aneuploidías:supón un aumentu o amenorgamientu nel númberu de cromosomes.
3. Poliploidia: presencia de conxuntos adicionales de cromosomes.

• L'aneuploidia: da llugar a monosomías, trisomías, tetrasomías, etc.
• La poliploidia: dotaciones de cromosomes pueden tener oríxenes idénticos o distintos, dando llugar a autopoliploides y alopoloploides, respeutivamente.
• Les deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma.
• Les inversiones y translocaciones dan llugar a una pequeña o nenguna perda d'información xenética.
• Los llugares fráxiles son constricciones o fiendes qu'apaecen en rexones particulares de los cromosomes con una predisposición a rompese en determinaes condiciones.
• L'estudiu de les series normal y anormal de cromosomes conozse como citoxenética.

Aneuploidía

L'alteración nel númberu de cromosomes ye denomada aneuploidía. La aneuploidía defínese como la perda o ganancia de cromosomes completos nun individuu. Esti fenómenu puede asoceder en cualesquier de los cromosomes autosómicos (del 1 al 22) o sexuales (X y Y).

La ganancia d'un cromosoma completu nuna célula ye denomada trisomía(2n+1), y nesi casu'l cariotipu del individuu taría formáu por 47 cromosomes. Probablemente la trisomía más conocida sía'l Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21). La perda d'un cromosoma ye denomada monosomía(2n-1) y el númberu de cromosomes de cada célula sería 45. La única monosomía vidable nos humanos ye la del cromosoma X, qu'anicia nos individuos que lu carecen el Síndrome de Turner.

Nes célules somátiques hai un mecanismu qu'inactiva a tolos cromosomes X menos unu, la ganancia o perdida d'un cromosoma sexual en xenoma diploide alteria'l fenotipu normal, dando llugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respeutivamente.

Tal variación cromosómica aníciase como un error aleatoriu mientres la producción de gametos. La non dixunción ye'l fallu de los cromosomes o de les cromatidas en dixebrase y movese a los polos opuestos na meiosis. Cuando esto asocedi esbaratar la distribución normal de los cromosomes nos gametos. El cromosoma afeutáu puede dar llugar a gametos anormales con dos miembros o con nengunu. La fecundación d'estos con un gametu haploide normal da llugar a zigotos con tres miembros (trisomía) o con solu unu (monosomía) d'esti cromosoma. La non dixunción da llugar a una serie de situaciones aneuploides autosómicas na especie humana y n'otros organismos.

Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter considérase l'anomalía gonosómica más común nos humanos. Los afeutaos presenten un cromosoma “X” supernumerario lo que conduz a fallu testicular primariu con infertilidad y hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del carecimientu en naciellos vivos, envalórase que la metá de los productos 47, XXY albortar de manera bonal.

Síndrome de Turner

El síndrome de Turner o Monosomía X ye una enfermedá xenética carauterizada por presencia d'un solu 'cromosoma X'. La falta de cromosoma Y determina el sexu femenín de tolos individuos afeutaos, y l'ausencia de too o parte del segundu cromosoma X determina la falta de desenvolvimientu de los calteres sexuales primarios y secundarios. Esto confier a les muyeres que carecen el síndrome de Turner un aspeutu infantil y infertilidad pa tola vida.

Variaciones n'estructura y ordenación de los cromosomes

L'otru tipu d'aberración cromosómica inclúi cambeos estructurales qu'esanicien, añaden o reordenen partes sustanciales d'unu o más cromosomes, atópense les deleciones y les duplicaciones de xenes o de parte d'un cromosoma y les reordenaciones del material xenético por aciu les que segmentos d'un cromosoma inviértense, intercambiar con un segmentu d'un cromosoma non homólogu o a cencielles tresfiérense a otru cromosoma. Los intercambios y les tresferencies denominar translocaciones, nes que la llocalización d'un xen esta camudada dientro del xenoma.

Estos cambeos estructurales deber a una o más frayatos distribuyíos a lo llargo del cromosoma, siguíes pola perda o la reordenación del material xenético. Los cromosomes pueden rompese bonalmente, pero la tasa de frayatos puede aumentar en célules espuestes a sustancies químiques o a radiación. Anque los estremos normales de los cromosomes, los telómeros, nun se funden fácilmente con estremos nuevos de cromosomes rotos o con otros telómeros, los estremos producíos nos puntos de frayatu son cohesivos (“pegañosos”) y pueden axuntase con otros estremos rotos. Si'l frayatu y xunta nun restablez les rellaciones orixinales y si l'alteración producir nel plasma xerminal, los gametos van tener una reordenación estructural que va ser heredable.

Si l'aberración atopar nun homólogu, pero non nel otru, dizse que los individuos son heterocigotos pa l'aberración. En tales casos prodúcense configuraciones rares nel apareyamientu mientres la sinapsis meiótica.

Si nun hai perda o ganancia de material xenético, los individuos que lleven l'aberración en heterocigosis n'unu de los dos homólogos probablemente nun quedaren afeutaos nel so fenotipu. Los complicaos apareyamientos de les ordenaciones dan llugar de cutiu a gametos con duplicaciones o defectos de delles rexones cromosómiques. Cuando esto asocede, los descendientes de “portadores” de ciertes aberraciones tienen de cutiu una mayor probabilidá de presentar cambeos fenotípicos.

Translocaciones

Les translocaciones asoceden cuando un fragmentu d'ADN ye tresferíu dende un cromosoma a otru non homólogu. Inclúyense:

• Traslocaciones recíproques: Ye una translocación banciada. Nun hai perda o ganancia neta de material xenético. Los individuos portadores de translocaciones recíproques nun suelen presentar nengún fenotipu. Sicasí, estos individuos portadores tienen riesgu de producir descendencia con translocaciones desbalanceadas, que sí pueden tar acomuñaes a patoloxíes o conducir al albuertu del fetu. Tamién pueden ser un problema les translocaciones recíproques de novo, si'l frayatu del cromosoma tien llugar en xenes importantes.
• Translocaciones desbalanceadas: Hai perda o ganancia de material xenético respectu al xenotipu montés. Pueden suponer un problema pal individuu portador de les mesmes.
• Translocacion Robertsoniana: Son translocaciones "casi" equilibraes. Esti tipu de mutación cromosómica tien llugar cola fusión de los brazos llargos de dos cromosomes acrocéntricos. Los brazos curtios de dambos cromosomes piérdense. El cariotipu de los individuos con esti tipu de translocaciones amuesa 45 cromosomes, sicasí nun produz anomalíes fenotípiques yá que casi tol material xenético ta presente. Les translocaciones Robertsonianas nun individuu pueden ser responsables de translocaciones desbalanceadas na so descendencia.

Mutaciones cromosómiques y cáncer

La mayoría de los tumores contienen dellos tipos de mutaciones cromosómiques. Dellos tumores acomuñóse con deleciones, inversiones o translocaciones específicos.

1. Les deleciones pueden esaniciar o inactivar los xenes que controlen el ciclu celular;
2. Les inversiones y les translocaciones pueden causar rotures nos xenes supresores de tumores, fundir xenes que producen proteínes canceríxenes o mover xenes a nuevos allugamientos, onde queden so la influencia de distintes secuencies reguladores.

• El papel de les mutaciones nel cáncer.

Les mutaciones nos xenes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alterien l'estáu de les célules y pueden causar la crecedera irregular vistu nel cáncer. Pa casi tolos tipos de cáncer que s'estudiaron hasta la fecha, paez que la transición d'una célula sano y normal a una célula cancerosa ye una progresión por pasos que rique cambeos xenéticos en dellos oncogenes y supresores de tumor distintos. Esta ye la razón pola cual el cáncer ye muncho más prevalente n'individuos d'edaes mayores. Pa xenerar una célula cancerosa, una series de mutaciones tienen d'asoceder na mesma célula. Una y bones la probabilidá de que cualquier xen sía mutáu ye bien baxa, ye razonable dicir que la probabilidá de delles mutaciones na mesma célula ye entá más improbable.

Mutaciones xenómiques o numbériques

La trisomía nel par cromosómicu 21 nos humanos causa'l síndrome de Down

Son les mutaciones qu'afecten al númberu de cromosomes o tol complementu cromosómicu (tol xenoma).

• Poliploidía: Ye la mutación que consiste nel aumentu del númberu normal de “xuegos de cromosomes” . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si tolos xuegos vienen de la mesma especie, o alopoliploides, si vienen de la hibridación, esto ye, del encruz de dos especies distintes.
• Haploidía: Son les mutaciones que provoquen un amenorgamientu nel númberu de xuegos de cromosomes.
• Aneuploidía: Son les mutaciones qu'afecten solo a un númberu d'exemplares d'un cromosoma o más, pero ensin llegar a afectar al xuegu completu. Les aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en llugar de dos exemplares de cada tipu de cromosomes, que ye lo normal, hai o solo unu, o trés, o cuatro, etc. Ente les aneuplodías podemos atopar distintos tipos de trestornos xenéticos n'humanos como pueden ser:
  • Trisomía 21 o síndrome de Down que tienen 47 cromosomes.
  • Trisomía 18 o síndrome d'Edwards. Tamién tienen 47 cromosomes.
  • Trisomía 13 o síndrome de Patau.
  • Monosomía X o síndrome de Turner.
  • Trisomía sexual XXX o síndrome del triple X.
  • Trisomía sexual XXY o síndrome de Klinefelter.
  • Trisomía sexual XYY o síndrome del doble Y.

Mutaciones xéniques o moleculares

Son les mutaciones qu'alterien la secuencia de nucleótidos del ARN. Estes mutaciones pueden llevar a la sustitución d'aminoácidos nes proteínes resultantes. Un cambéu nun solu aminoácidu puede nun ser importante si ye conservativo y asocede fora del sitiu activu de la proteína. Asina, esisten les denominaes mutaciones sinónimas o "mutaciones silencioses" nes que la mutación alteria la base asitiada na tercer posición del codón pero nun causa sustitución aminoacídica por cuenta de la redundancia del códigu xenéticu. L'aminoácidu inxertáu va ser el mesmu qu'antes de la mutación. Polo contrario, les mutaciones non sinónimas son aquelles que sí dan llugar a una sustitución aminacídica. Tamién, nel casu de les mutaciones neutres, l'aminoácidu inxertáu ye distintu pero con unes propiedaes fisicoquímiques similares, por casu la sustitución de glutámico por aspártico puede nun tener efeutos funcionales na proteína por cuenta de que los dos son acedos y similares en tamañu. Tamién podríen considerase neutres aquelles mutaciones qu'afecten a zones del xenoma ensin función aparente, como les repeticiones en tándem o esvalixaes, les zones intergénicas y los intrones.^[8]

De lo contrario, la mutación xénica o tamién llamada puntual, puede tener consecuencies severes, como por casu:

• La sustitución de valina por ácidu glutámico na posición 6 de la cadena polipeptídica de la beta-globina da llugar a la enfermedá anemia de célules falciformes n'individuos homocigóticos por cuenta de que la cadena modificada tien enclín a cristalizar a baxes concentraciones d'osíxenu.
• Les proteínes del coláxenu constitúin una familia de molécules estructuralmente rellacionaes que son vitales pa la integridá de munchos texíos incluyíos la piel y los güesos. La molécula madura del coláxenu ta compuesta por 3 cadenes polipeptídicas xuníes nuna triple héliz. Les cadenes acomúñense primero pola so extrempo C-terminal y depués enrósquense escontra l'estremu N-terminal. Pa llograr esti plegáu, les cadenes de coláxenu tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicina - X - Y (X ye xeneralmente prolina y Y puede ser cualesquier d'un gran rangu d'aminoácidos). Una mutación puntual que camude un solu aminoácidu puede aburuyar l'asociación de les cadenes pel so estremu C-terminal evitando la formación de la triple héliz, lo que puede tener consecuencies severes. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple héliz, entá cuando haya dos monómeros de tipu selvaxe. Al nun tratase d'una enzima, la pequeña cantidá de coláxenu funcional producíu nun puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta.

Bases moleculares de la mutación xénica

• Mutación per sustitución de bases: Producir al camudar nuna posición un par de bases por otru (son les bases nitrogenadas les qu'estremen los nucleótidos d'una cadena). Estremamos dos tipos que se producen por distintos mecanismos bioquímicos:^[8]
  • Mutaciones transicionales o a cencielles transiciones, cuando un par de bases ye sustituyíu pola so alternativa del mesmu tipu. Los dos bases púricas son adenina (A) y guanina (G), y los dos pirimídicas son citosina (C) y timina (T). La sustitución d'un par AT, por casu, por un par GC, sería una transición.
  • Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases ye sustituyida por otra del otru tipu. Por casu, la sustitución del par AT por TA o por CG.
• Mutaciones de fana estructural, cuando s'añader o se quitar pares de nucleótidos alteriándose'l llargor de la cadena. Si añader o quiten pares nun númberu que nun sía múltiplu de trés (ye dicir si nun se trata d'un númberu exactu de codones), les consecuencies son especialmente graves, porque a partir d'esi puntu, y non solo nél, tola información queda alteriada. Hai dos casos:
  • Mutación per perda o deleción de nucleótidos: na secuencia de nucleótidos piérdese unu y la cadena encurtiar nuna unidá.
  • Mutación per inxertamientu de nuevos nucleótidos: Dientro de la secuencia del ADN introdúcense nucleótidos adicionales, interpuestos ente los que yá había, allargar correspondientemente la cadena.^[8]
• Mutaciones nos sitios de corte y empalme, montaxe o ayuste (Splicing)

Les mutaciones de fana del marcu de llectura tamién pueden surdir por mutaciones qu'interfieren col ayuste del ARN mensaxeru. L'empiezu y final de cada intrón nun xen tán definíos por secuencies calteníes d'ADN. Si un nucleótido muta nuna de les posiciones altamente caltenida, el sitiu nun va funcionar más, coles consecuencies predecibles pal ARNm maduru y la proteína codificada. Hai munchos exemplos d'estes mutaciones, por casu, delles mutaciones nel xen de la beta globina na beta talasemia son causaes por mutaciones de los sitios de ayuste.

Mutaciones bonales o inducíes

Les mutaciones pueden ser bonales o inducíes. Les primeres son aquelles que surden de normal de resultes d'errores mientres el procesu de replicación del ADN. Tales errores asoceden con una probabilidá de 10⁻⁷ en célules haploides y 10⁻¹⁴ en diploides.^[8]

Mutaciones inducíes

Les mutaciones inducíes surden de resultes de la esposición a mutágenos químicos o biolóxicos o a radiaciones. Ente los mutágenos químicos pueden citase:

• los análogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), molécules que se paecen estructuralmente a les bases púricas o pirimidínicas pero qu'amuesen propiedaes d'apareyamientu errónees;
• los axentes alquilantes como la nitrosoguanidina, que reacciona direutamente col ADN aniciando cambeos químicos nuna o otra base y produciendo tamién apareyamientos erróneos;
• y, a lo último, los axentes intercalantes como les acridinas, que s'entrepolen ente 2 pares de bases del ADN, dixebrándoles ente sigo.

Como mutágenos biolóxicos podemos considerar la esistencia de transposones o virus capaces d'integrase nel xenoma.

Les radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayu gamma) y non ionizantes (sobremanera la radiación ultravioleta) tamién inducen mutaciones nel ADN; les primeres aniciar polos radicales llibres que reaccionen col ADN inactivándolo, y les segundes apaecen de resultes de la formación de dímeros de pirimidina nel ADN, esto ye, de resultes de la unión covalente de 2 bases pirimidínicas axacentes.

Un axente utilizáu de cutiu pa inducir mutaciones (mutagénesis) n'organismos esperimentales ye'l EMS (sulfatu de etilmetano). Esti mutágeno puede alteriar la secuencia del DNA de diverses maneres como modificar químicamente les bases de G en DNA. Esta alteración na secuencia d'un xen conozse como mutación puntual.

Mutaciones bonales

Les principales causes de les mutaciones que se producen de forma natural o normal nes poblaciones son trés: los errores mientres la replicación del ADN, les mancadures o daños casuales nel ADN y la movilización nel xenoma de los elementos xenéticos transponibles.

Errores na replicación

Mientres la replicación del ADN pueden asoceder diversos tipos d'errores que conducen a la xeneración de mutaciones. Los trés tipos d'errores más frecuentes son:

• La tautomería: les bases nitrogenadas atópense davezu na so forma cetónica y con menos frecuencia apaecen na so forma tautomérica enólica o imino. Les formes tautoméricas o enólicas de les bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) amuesen rellaciones d'apareyamientu distintes que les formes cetónicas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambéu de la forma normal cetónica a la forma enólica produz transiciones. Los errores nel apareyamientu incorreutu de les bases nitrogenadas pueden ser detectaos pola función correutora de pruebes de l'ADN polimerasa III.
• Les mutaciones de cambéu de fase o pauta de llectura: trátase d'inxertamientos o deleciones d'unu o bien pocos nucleótidos. Según un modelu propuestu por Streisinger, estes mutaciones producir con frecuencia en rexones con secuencies repitíes. Nes rexones con secuencies repitíes, por casu, TTTTTTTTTT..., o por casu, GCGCGCGCGCGCG...., mientres la replicación puede producise el deslizamiento d'una de los dos hélices (la héliz molde o la de nueva síntesis) dando llugar a lo que se llama "apareyamientu erróneu esmucíu". El deslizamiento de la héliz de nueva síntesis da llugar a una adición, ente que'l deslizamiento de la héliz molde anicia una deleción. Nel xen lac I (xen estructural de la proteína represor) de E. coli atopáronse puntos calientes (rexones nes que la mutación ye bien frecuente) que coinciden con secuencies repitíes: un exemplu ye'l puntu caliente CTGG CTGG CTGG.
• Deleciones y duplicaciones grandes: les deleciones y duplicaciones de rexones relativamente grandes tamién se detectaron con bastante frecuencia en rexones con secuencies repitíes. Nel xen lac I de E. coli detectáronse deleciones grandes que tienen llugar ente secuencies repitíes. Créese qu'estes mutaciones podríen producise por un sistema asemeyáu al propuestu por Streisinger ("Apareyamientu erróneu esmucíu") o bien por entrecruzamiento desigual.^[8]

Mancadures o daños casuales nel ADN

Antennapedia en Drosophila melanogaster

D. melanogaster types (clockwise): brown eyes with black body, cinnabar eyes, sepia eyes with ebony body, vermilion eyes, white eyes, and wild-type eyes with yellow bodyDrosophila melanogaster

Drosophila melanogaster mutation: yellow cross-veinless forked fruit fly.Drosophila melanogaster

Pueden dase tres tipos de daños casuales nel ADN:

• La despurinización consiste na rotura del enllaz glucosídico ente la base nitrogenada y l'azucre al que ta xunida con perda d'una adenina o d'una guanina . De resultes apaecen sitios apurínicas (esto ye, ensin bases púricas). Esiste un sistema d'arreglu d'esti tipu de mancadures nel ADN. Esti tipu de mancadura ye la más recurrente o frecuente: envalórase que se produz una perda de 10.000 cada 20 hores a 37 °C.
• La desaminación consiste na perda de grupos amino. La citosina por desaminación convertir en uracilo y el uracilo empareya con adenina produciéndose transiciones: GC→AT. El uracilo nun forma parte del ADN, existiéndo una enzima llamada glucosidasa de uracilo encargada de detectar la presencia d'esti tipu de base nel ADN y retiralo. Al retirar el uracilo produzse una sede o sitiu apirimidínica. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por desaminación convertir en Timina (T). La Timina (T) ye una base normal nel ADN y nun se retira, por tantu estos errores nun se reparen. Esti tipu de mutación tamién xenera transiciones.
• Los daños oxidativos nel ADN. El metabolismu aeróbico produz radicales superoxido O₂, peróxidu d'hidróxenu H₂O₂ y hidroxilo. Estos radicales producen daños nel ADN, y una de les principales alteraciones qu'anicien ye'l tresformamientu de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina qu'aparia cola Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina recibe'l nome embrivíu de 8-oxo-G. Esta alteración del ADN produz transversiones: GC→TA.^[8]

Elementos xenéticos transponibles

Los elementos xenéticos transponibles son secuencies d'ADN que tienen la propiedá de camudar de posición dientro del xenoma, por tal causa tamién reciben el nome d'elementos xenéticos móviles. Por tanto, cuando camuden de posición y abandonen el llugar nel que taben, nesi sitiu, produzse un deleción o perda de bases. Si l'elementu transponible taba inxertáu nel interior d'un xen, pue que recupérese la función de dichu xen. Otramiente, si l'elementu xenéticu móvil al camudar de posición inxertar dientro d'un xen produz una adición d'una gran cantidá de nucleótidos que va tener de resultes la perda de la función de dichu xen. Poro, los elementos xenéticos transponibles producen mutaciones.

La so esistencia foi propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) nel maíz. Sicasí, la so esistencia nun se demostró hasta muncho más tarde en bacteries. Nel fenómenu de la transposición nun s'atopó una rellación clara ente la secuencia de la sede apurridora (llugar nel que ta'l transposón) y la sede aceptora (llugar al que s'incorpora'l transposón). Dellos transposones amuesen una preferencia por una determinada rexón (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dientro d'ella paecen inxertase al azar.

Transposones en bacteries

En bacteries esisten dos tipos de transposones:

• Transposón Simple, Secuencia d'Inxertamientu o Elementu d'Inxertamientu (IS): los transposones simples contienen una secuencia central con información pa la transposasa y nos estremos una secuencia repitida n'orde inversu. Esta secuencia repitida n'orde inversu nun ye necesariamente idéntica, anque bien asemeyada. Cuando un transposón simple integrar en lluna determináu puntu del ADN apaez una repetición direuta de secuenciar diana (5-12 pb).
• Transposón Compuestu (Tn): contienen un elementu d'inxertamientu (IS) en cada estremu n'orde direutu o inversu y una rexón central qu'amás suel contener informaciión d'otru tipu. Por casu, los Factores de tresferencia de resistencia (RTF), tienen información na zona central pa resistencia a antibióticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.).

Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que tar integraos n'otra molécula d'ADN, el cromosoma principal bacterianu o nun plasmidio, nunca s'atopen llibres.

Transposones n'eucariotes

• Transposones en plantes

Los transposones fueron afayaos por Barbara McClintock (ente 1951 y 1957) en maíz, sicasí, cuando postuló la so esistencia la comunidá científica nun entendió afechiscamente los sos trabayos. Años más tarde, ella mesma comparó los "elementos controladores" que describiera (elementos cromosómicos transponibles) de maíz colos transposones de los plasmidios. Los sos trabayos recibieron el Premiu Nobel en 1983.

Dientro de les families d'elementos controladores de maíz pueden estremase dos clases:

Los elementos autónomos: capaces de biforcase de la sede apurridora y transponerse.

Los elementos non autónomos: son estables, y solamente vuélvense inestables en presencia de los autónomos en posición trans.

Nel sistema Ac-Ds (Activador-Disociación) estudiáu por McClintock, Ac ye l'elementu autónomu y Ds ye l'elementu non autónomu. Amás del sistema Ac-Ds en maíz describiéronse otros sistemes como'l Mu (Mutador), sistema Spm (Supresor-Mutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. Tamién s'atoparon transposones n'otres especies de plantes, tales como na "boca de dragón" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soya (Glycine max), etc..

• Transposones en mamíferos

En mamíferos conócense tres clases de secuencies que son capaces de transponerse o camudar de posición al traviés d'un ARN intermediariu:

Retrovirus endóxenos: asemeyaos a los retrovirus, nun pueden infestar nueves célules y tán acutaos a un xenoma, pero pueden transponerse dientro de la célula. Tienen llargues secuencies repitíes nos estremos (LTR), xenes env (con información pa la proteína de la cubierta) y xenes que codifican pa la trasnrciptasa inversa, como los presentes en retrovirus.

Retrotransposones o retroposones: escarecen de LTR y de los xenes env (con información pa la proteína de la cubierta) de retrovirus. Contienen xenes pa la transcriptasa inversa y pueden transponerse. Tienen una secuencia rica en pares A-T nun estremu. Un exemplu, son los elementos LINE-1 (elementos llargos esvalixaos) n'humanos y mures.

Retropseudogenes: escarecen de xenes pa la transcriptasa inversa y por consiguiente son incapaces de transponerse de forma independiente, anque si pueden camudar de posición en presencia d'otros elementos móviles que tengan información pa la trasncriptasa inversa. Tienen una rexón rica en pares A-T nun estremu y hai de dos tipos:

Pseudogenes procesaos: tán en baxu númberu de copies y deriven de xenes transcritos pola ARN Poilimerasa II, siendo xenes que codifican pa polipéptidos. Estos pseudogenes procesaos escarecen de intrones.

SINES (elementos curtios esvalixaos): tán n'alto númberu de copies en mamíferos. Dos exemplos son la secuencia Alu d'humanos y B1 de mure, que deriven de xenes transcritos pola ARN polimerasa III utilizando un promotor internu.

La secuencia Alu ye la más abondosa nel xenoma humanu, esistiendo 750.000 copies esvalixaes pol xenoma, aproximao esiste una copia cada 4000 pb. Esta secuencia tien un conteníu relativamente alto en (G+C) y presenta una elevada homoloxía (70-80 %) cola secuencia B1 de mure. Denominar secuencia Alu por tener nel so interior una diana pa la endonucleasa de restricción Alu. Les secuencies Alu humanes tienen alredor de 280 pb y tán flanqueadas por repeticiones direutes curties (6-18 pb). Una secuencia típica Alu ye un dímero repitíu en tándem, la unidá que se repite tien un tamañu averáu de 120 pb y va siguida d'una curtia secuencia rica en pares A-T. Sicasí, esiste una asimetría nes unidaes repitíes, de manera que la segunda unidá contién una secuencia de 32 pb ausente na primera. Les unidaes repitíes de la secuencia Alu amuesen una elevada paecencia cola secuencia del ARN 7SL, un componente que xuega un papel importante nel tresporte de les proteínes al traviés de la membrana del retículo endoplasmático.

Dominancia y recesividá de les mutaciones

La mayoría de les mutaciones son recesivas

La mayoría de les mutaciones son recesivas por cuenta de que la mayor parte de los xenes codifica pa enzimes. Si un xen esta inactivu produzse un amenorgamientu nel nivel d'actividá de la enzima que puede nun ser cimera al 50 % una y bones el nivel de trescripción de los xenes residuales puede aumentar por regulación en respuesta a cualquier aumentu na concentración del sustratu. Coles mesmes, la proteína en si mesma pue tar suxeta a regulación (por fosforilación, por casu) de tala forma que la so actividá pueda ser aumentada pa compensar cualquier falta nel númberu de molécules. Sía que non, nun siendo que la enzima controle la velocidá del pasu limitante na ruta bioquímica, un amenorgamientu na cantidá de productu puede nun importar. l fenotipu. Esta enfermedá ye causada por mutaciones nel xen que codifica pa la enzima fenilalanina hidroxilasa, que convierte l'aminoácidu fenilalanina a tirosina. Si un individuu ye homocigota para alelos qu'esanicien dafechu cualquier actividá d'esta enzima, la fenilalanina nun va poder ser metabolizada y va aumentar los sos niveles en sangre hasta un puntu nel cual empieza a ser dañible pal celebru en desenvolvimientu. Ye de rutina determinar esta condición nos naciellos por aciu l'analís d'una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Esti estudiu reveló qu'esisten poques persones con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Los sos niveles de fenilalanina hidroxilasa constitúin aproximao'l 5 % del normal. A pesar d'esto, son aparentemente perfectamente saludables y nun sufren de les anormailidades cerebrales causaes pola falta total de l'actividá enzimática.

Pero non toles mutaciones recesivas afecten a xenes que codifican pa la síntesis d'enzimes. Un exemplu d'ello tener na Beta-Talasemia. Esta enfermedá producir por alteraciones nel xen HBB (alcontráu nel cromosoma 11) que codifica pa la cadena beta de la hemoglobina y que se tresmite con un heriedu autosómica recesiva. Les mutaciones nesti xen conducen a un amenorgamientu o ausencia de síntesis de la cadena de beta globina lo que da llugar a una hemoglobina deficitaria, qu'afecta a la unión y tresporte del osíxenu, xenerando anemia más o menos severa dependiendo del tipu de mutación y si ésta ta en homocigosis o en heterocigosis nos pacientes. Describiéronse más de 200 mutaciones nesti xen; una d'elles ye la mutación ensin sentíu Gln40stop, na que s'introduz un codón tempranu de parada xenerando una proteína truncao y que paez ser esclusiva de la población de la islla de Cerdeña. Esta mutación presenta una frecuencia cimera al 5% ente la población sarda frente a menos d'un 0.1% en cualesquier otra población de les consultaes en bases de datos como por casu la del Proyeutu 1000 xenomes.^[9]

Mutaciones dominantes

Haploinsuficiencia

Nesti casu, la cantidá de productu d'un xen nun ye abondu por que'l metabolismu sía'l normal. Quiciabes la enzima producida sía la responsable de regular la velocidá del pasu limitante nuna reaición d'una ruta metabólica. La telangiectasia hemorráxica hereditaria ye una displasia vascular autosómica dominante que lleva a telangiectasies y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucoses y coraes, provocando dacuando la muerte por sangraos incontrolaos. Ta causada por una mutación nel xen ENG, que codifica pa la endoglina, proteína receptor del factor beta transformante de crecedera (TGF-beta). Quiciabes el TGF-beta nun sía capaz d'exercer un efeutu abondu nes célules cuando solo ta presente la metá de la cantidá normal del receptor.^[10][11][12]

Efeutu dominante negativu

Ciertes enzimes tien una estructura multimérica (compuesta por delles unidaes) y l'inxertamientu d'un componente defectuosu dientro d'esa estructura puede destruyir l'actividá de tol complexu. El productu d'un xen defectuosu, entós, interfier cola aición del apanfilo normal. Exemplos d'esti efeutu son les mutaciones que causen la osteogénesis imperfecta y ciertos tumores intestinales.^[13][14]

Ganancia de función

Ye imposible imaxinar que por una mutación un xen pueda ganar una nueva actividá, pero quiciabes el sitiu activu d'una enzima pueda ser alteriáu de tala forma que desenvuelva especificidá por un nuevu sustratu. Si esto ye asina, cómo puede asoceder la evolución? Exemplos en xenética humana de xenes con 2 alelos tan distintos son rares pero un exemplu ta dau pol locus ABO. La diferencia ente los loci A y B ta determinada por 7 cambeos nucleotídicos que llevaron a cambeos en 4 aminoácidos. Probablemente solo unu d'estos cambeos ye responsable del cambéu n'especificidá ente les enzimes alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. Tamién hai munchos exemplos de la evolución humana onde munchos xenes dobláronse y en consecuencia diverxeron nes sos especificidaes pol sustratu. Nel cromosoma 14 hai un pequeñu grupu de 3 xenes rellacionaos, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un xen rellacionáu que diverxó de tala forma que probablemente yá nun sía funcional. Les rellaciones estructurales ente AAT y ACT son bien obvies y dambos son inhibidores de proteasas, pero agora claramente cumplen roles llevemente distintos por cuenta de que tienen distintes actividaes contra un rangu de proteasas y tán so una regulación distinta.

Dominancia a nivel organísmico pero recesividá a nivel celular

Dalgunos de los meyores exemplos d'esto atópense nel área de la xenética del cáncer. Un exemplu típicu sería'l d'un xen supresor de tumor como en retinoblastoma.

Tases de mutación

Les tases de mutación fueron midíes nuna gran variedá d'organismos. En mamíferos la tasa de mutación de 1 en ${\displaystyle 2,2*10^{9}}$ bases nucleotídiques,^[15] ente que, nel otru estremu de la escala los virus de ARN tienen una tasa de mutación del orde de 1 en ${\displaystyle 10^{6}}$.^[16] La cantidá de mutaciones tien rellación col tipu d'enzima arreyada na copia del material xenético. Esta enzima (ADN o ARN Polimerasa, según el casu) tien distintes tases d'error y esto incide direutamente nel númberu final de mutaciones. A pesar de que la incidencia de les mutaciones ye relativamente grande en rellación col númberu d'organismos de cada especie, la evolución nun depende solo de les mutaciones que surden en cada xeneración, sinón de la interaición de toa esta acumuladura de variabilidá cola seleición natural y la deriva xenética mientres la evolución de les especies.

Mutaciones y polimorfismos

Les mutaciones pueden considerase patolóxiques o anormales, ente que los polimorfismos son variaciones normales na secuencia del ADN ente unos individuos a otros y que superen l'unu per cientu na población, polo que nun puede considerase patolóxicu. La mayoría de los polimorfismos vienen de mutaciones silentes.

Contribución de les mutaciones al organismu

La contribución de les mutaciones a los texíos ye distintu, lo que puede debese a les distintes tases de mutación per división celular y al distintu númberu de divisiones celulares en cada texíu.

Amás, sabiendo los procesos mutacionales, les tases de mutación y el procesu de desenvolvimientu de los texíos, puede conocese la hestoria de les célules individuales. Pa lo qu'hai que basase na secuenciación del xenoma celular.

Mutación y evolución

Les mutaciones son la materia primo de la evolución biolóxica. La evolución tien llugar cuando una nueva versión d'un xen, que orixinalmente surde por una mutación, aumenta la so frecuencia y estiéndese a la especie gracies a la seleición natural o a enclinos xenéticos aleatories (fluctuaciones casuales na frecuencia de los xenes). Antes pensábase que les mutaciones dirixíen la evolución, pero na actualidá créese que la principal fuercia direutor de la evolución ye la seleición natural, non les mutaciones. Sicasí, ensin mutaciones les especies nun evolucionaríen.

La seleición natural actúa p'amontar la frecuencia de les mutaciones ventaxoses, que ye como se produz el cambéu evolutivu, una y bones esos organismos con mutaciones ventaxoses tienen más posibilidaes de sobrevivir, reproducise y tresmitir les mutaciones a la so descendencia.

La seleición natural actúa pa esaniciar les mutaciones desventayoses; por tanto, ta actuando de cutio pa protexer a la especie de la decadencia mutacional. Sicasí, la mutación desventayosa surde a la mesma velocidá a la que la seleición natural esaniciar, polo que les poblaciones nunca tán dafechu llimpies de formes mutantes desventayoses de los xenes. Eses mutaciones que nun resulten ventaxoses pueden ser l'orixe d'enfermedaes xenétiques que pueden tresmitise a la siguiente xeneración.

La seleición natural nun actúa sobre les mutaciones neutrales, pero les mutaciones neutrales pueden camudar de frecuencia por procesos aleatorios. Esisten discutinios sobre'l porcentaxe de mutaciones que son neutrales, pero xeneralmente acéptase que, dientro de les mutaciones non neutres, les mutaciones desventayoses son muncho más frecuentes que les mutaciones ventaxoses. Poro, la seleición natural suel actuar p'amenorgar el porcentaxe de mutaciones al mínimu posible; ello ye que'l porcentaxe de mutaciones reparáu ye bastante baxu.

Mutación y cáncer

El cáncer ta causáu por alteraciones en oncogenes, xenes supresores de tumores y/o xenes de micro ARN. Un solu cambéu xenéticu ye usualmente insuficiente por que se desenvuelva un tumor malinu. La mayor parte de la evidencia indica que tal desenvolvimientu arreya un procesu de dellos pasos secuenciales nos cualos asoceden alteraciones en dellos, frecuentemente munchos, d'estos xenes.^[17] Un oncogén ye un xen que, cuando ye desregulado, participa nel entamu y desenvolvimientu del cáncer. Les mutaciones xéniques que dan como resultáu l'activación de los oncogenes amonten la posibilidá de qu'una célula normal convertir nuna célula tumoral. Dende la década de los '70 identificáronse docenes de oncogenes nos seres humanos. Los oncogenes, siquier en sentíu figuráu, son los perpetuos antagonistes de los xenes supresores tumorales, que actúen previniendo'l dañu del ADN y caltienen les funciones celulares so un equilibráu control. Esiste muncha evidencia que sofita la noción de que la perda o inactivación por mutaciones puntuales de los xenes supresores de tumores puede llevar a una célula a tresformase en cancerosa.^[18] Los oncogenes aniciar a partir de mutaciones en xenes normales, llamaos proto-oncogenes. Los proto-oncogenes usualmente codifican pa proteínes qu'ayuden a regular el ciclu celular o la diferenciación celular y tópense frecuentemente arreyaos na transducción de señal y na execución de señales mitogénicas.<.^[19] Afayóse, per otru llau, que los micro ARNs (pequeños ARNs de 20 a 25 nucléotidos de llargor) pueden controlar la espresión de los oncogenes regulándolos negativamente.^[20] Por esa razón, les mutaciones nos micro ARNs pueden llevar a l'activación de los oncogenes.^[21]

Hipermutación somática

Artículu principal: Hipermutación somática

La hipermutación somática (o SHM, poles sos sigles n'inglés) ye un mecanismu celular, que forma parte de la manera en cómo s'afai'l sistema inmune a nuevos elementos estraños (por casu bacteries). La so función ye diversificar los receptores qu'usa'l sistema inmunitariu pa reconocer elementos estraños (antígeno) y dexa al sistema inmune afaer la so respuesta a les nueves amenaces que se producen a lo llargo de la vida d'un organismu.^[22] La hipermutación somática implica un procesu de mutación programada qu'afecta a les rexones variables de los xenes d'inmunoglobulina. A diferencia de munchos otros tipos de mutación, la SHM afecta solo a célules inmunitarias individuales y les sos mutaciones, poro, nun se tresmiten a la descendencia.^[22]

Distintos tipos de mutación

La mutación defínese tradicionalmente como un cambéu na información xenética, producida por un cambéu sópitu y de tipu hereditariu, interviniendo unu o dellos caractéres.

Sicasí, la puesta n'evidencia del ADN como soporte químicu de la información xenética y la posibilidá d'aportar a la conocencia específica de la secuencia de nucleótidos que caracteriza cada cromosoma llevó a proponer una nueva definición: Tou cambéu qu'afecta la secuencia de nucleótidos ye una mutación.^[23]

Mutaciones y xenética de poblaciones

Amás, a nivel de la xenética de poblaciones defínese como un error na reproducción conforme al mensaxe hereditariu. Ella va tresformar un apanfilo n'otru, nuevu o yá esistente na población. El rol de la mutación na evolución ye primordial, porque ye la única fonte de xenes nuevos. Sicasí, una vegada qu'un nuevu xen apaeció na población, yá nun ye él mesmu quien va determinar el so futuru: si esti nuevu apanfilo ye más favorable o desfavorable que los antiguos, va ser la seleición natural la que va determinar la evolución posterior de la so frecuencia na población.^[24]

A nivel de población, la persistencia depende de la mantención de la información xenética. Pa llograr esto, los organismos intenten menguar la tasa de mutación y llindar les mutaciones deletéreas. Sicasí, l'adautación a nueves situaciones precisa un ciertu nivel de variación xenética pa llograr mutaciones rares y benéfiques. El númberu de mutaciones d'una población ye determináu pol tamañu d'ella, amás de la tasa de mutación del organismu. Arriendes d'ello, pa tou tamañu de población determináu, un organismu tendrá de desenvolver una tasa de mutación qu'optimice ente les mutaciones deletéreas comunes, y les rares mutaciones beneficioses, qu'aumenten l'adautación al llargu plazu. La rellación óptima ente costu y beneficiu tendrá de camudar d'alcuerdu a les circunstancies y los vezos de vida. Una tasa de mutación elevada podría ser más costosa pa un organismu bien afechu al so medioambiente constante, que pa un organismu mal afechu a un medioambiente que ta en continuu cambéu.^[25] Comoquier y polo xeneral, la tasa de mutación ye embrivida pola seleición. Hai, per otru llau, argumentos teóricos qu'amuesen que les mutaciones pueden ser escoyíes positivamente pola medradera nun medioambiente determináu, onde la seleición precisa de mutantes raros repitíos y que la variabilidá xenética ye llindada. Esto asocede cuando la población ye pequeña y los mutantes raros pueden ufiertar una ventaya selectiva (por casu resistencia a los antibióticos) más importante que'l costu selectivu pa l'adautación.

Por casu, nel casu de VIH, numberoses mutaciones aleatories producir a cada ciclu de la replicación viral, por cuenta de la poca fidelidá que tien la transcriptasa inversa mientres la trescripción. Dalgunes d'estes mutaciones van ser escoyíes, pola presión qu'exercen los Linfocitos T Citotóxicos (CTL) específicos pa los epítopos selvaxes. O les respuestes citotóxicas tempranes paecen tener una actividá anti-viral más eficaz, y l'escape a esta respuesta esplicaría la progresión viral.^[26][27]

Tipos de mutación nel VIH

Distintos tipos de mutaciones pueden alteriar la presentación de molécules del CMHI. Mutaciones a nivel de rexones colindantes de los epítopes van intervenir cola capacidá de separación de proteínes virales pol proteosoma o cola capacidá de tresporte celular. De la mesma manera, mutaciones qu'asoceden nos epítopes mesmos, mengüen la respuesta citotóxica específica pa los CTL. Si estes mutaciones concernen los residuos de anclaje, elles podríen provocar una inhibición completa de la unión del péptido coles molécules de CMHI.

A lo último les mutaciones rellacionaes colos aminoácidos rellacionaos coles residuos de anclaje nos epítopes pueden igualmente modificar la interaición del péptido cola molécula del CMHI por motivos de conformanza espacial. Si la unión CMHI-Péptido nun ye estable, el complexu ye separáu antes de la unión col TCR (T Cell Receptor) y la reconocencia del péptido polos linfocitos T citotóxicos nun se va llevar a cabu. Ye según el virus de VIH ta obligáu a tar nun permanente equilibriu ente les mutaciones d'escape a la respuesta inmune y el costu funcional pa él que podríen tar amestaes a estes mutaciones, como una dismución na adautación o del so poder infestante. Per otru llau, foi demostráu que nel casu de la respuesta polos CTL, les mutaciones asocedíes en rexones funcionales importantes conduciríen a la non viabilidá d'estos mutantes. Por casu, mutaciones d'escape a CTL en rexones codantes Gag p-24 van producir un amenorgamientu significativu na adautación viral, pela cueta una mutación d'escape nes rexones codantes Env gp-120 nun tienen efeutu na adautación viral.^[28][29]

Ver tamién

• Mutacionismo
• Evolución biolóxica
• Seleición natural
• Poliploidía
• Aneuploidía
• Adermatoglifia

Referencies

1. DL Imes, LA Geary, RA Grahn, and LA Lyons: Albinism in the domestic cat (Felis catus) is associated with a tyrosinase (TYR) mutation. Anim Genet. 2006 April; 37(2): 175–178. doi: 10.1111/j.1365-2052.2005.01409.x. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=16573534
2. Stickberger, M. W. Genetics. Macmillan, Nueva York, 3ª edición, 1985. ISBN 978-0-02-418070-4.
3. Klug, W. S. & Cummings, M. R. Concepts of Genetics. Prentice Hall, 6ª edición, 2000.
4. Chuaqui, B. Capítulu 9. Neuropatoloxía. FACOMATOSIS, MALFORMACIONES Y MANCADURES ENCEFALICAS PERINATALES. [1] Archiváu 2012-05-11 en Wayback Machine
5. Fernández Peralta, A.M. 2002. Fundamentos moleculares y citogenéticos de la variación xenética. En: Xenética, Capítulu 22. . Ed. Ariel, España. ISBN 84-344-8056-5
6. Y. L. Tatum, R. W. Barratt, Nils Fries and David Bonner. 1950. Biochemical Mutant Strains of Neurospora Produced by Physical and Chemical Treatment. American Journal of Botany, Vol. 37, Non. 1, páxs. 38-46
7. X. Zhang, R. Gainetdinov, J. Beaulieu, T. Sotnikova, L. Burch, R. Williams, D. Schwartz, K. Krishnan, M. Caron. 2004. Loss-of-Function Mutation in Tryptophan Hydroxylase-2 Identified in Unipolar Major Depression. Neuron, Volume 45, Issue 1, Pages 11-16
8. Griffiths A.J.F., William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller and Richard Lewontin (1999).The Molecular Basis of Mutation. In Modern Genetic Analysis. W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0.
9. Genome sequencing elucidates Sardinian genetic architecture and augments association analyses for lipid and blood inflammatory markers
10. Yamaguchi, H.; Azuma, H.; Shigekiyo, T.; Inoue, H.; Saito, S., «A novel missense mutation in the endoglin gene in hereditary hemorrhagic telangiectasia», Thrombosis and haemostasis 77 (2): 243–247, http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN 
11. Sweet, K.; Willis, J.; Zhou, X.P.; Gallione, C.; Sawada, T.; Alhopuro, P.; Khoo, S.K.; Patocs, A. et ál., Classification Moleculaire Des Patients Ayant Une Polypose Hamartomateuse Ou Hyperplasique, 295, pp. a4, http://jamafr.ama-assn.org/cgi/content/abstract/295/1/a4  Archiváu 2011-07-18 en Wayback Machine
12. Gallione, C.J.; Scheessele, Y.A.; Reinhardt, D.; Duits, A.J.; Berg, J.N.; Westermann, C.J.J.; Marchuk, D.A., «[http://www.springerlink.com/index/UB0DV0YJN1JHTARP.pdf Two common endoglin mutations in families with hereditary hemorrhagic telangiectasia in the]», Human Genetics 107 (1): 40–44, doi:10.1007/s004390050008, http://www.springerlink.com/index/UB0DV0YJN1JHTARP.pdf 
13. Byers, P. H.; Wallis, G. A.; Willing, M. C., «Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype», Journal of Medical Genetics 28 (7): 433, doi:10.1136/jmg.28.7.433, PMID 1895312, http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1016951  Archiváu 2013-08-01 en archive.today
14. Mahmoud, N.N., «Apc gene mutation is associated with a dominant-negative effect upon intestinal cell migration», Cancer Research 57 (22): 5045–5050, http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/57/22/5045.pdf 
15. Kumar, Sudhir & Subramanian, Sankar. 2002. Mutation rates in mammalian genomes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99, 803-808.
16. Malpicaa, Flaire y otros. 2002. The Rate and Character of Spontaneous Mutation in an RNA Virus. Genetics, Vol. 162, 1505-1511
17. Croce CM. 2008. Oncogenes and cancer Archiváu 2010-02-12 en Wayback Machine. N Engl J Med. 2008 31;358(5):502-11.
18. Yokota J (2000 Mar). «"Tumor progression and metastasis"». Carcinogenesis. 21 (3):  páxs. 497–503. doi:10.1093/carcin/21.3.497. PMID 10688870. Free full text
19. Todd R, Wong DT (1999). «"Oncogenes"». Anticancer Res. 19 (6A):  páxs. 4729–46. PMID 10697588. 
20. Negrini, M; Ferracin M, Sabbioni S, Croce CM (Jun 2007). «MicroRNAs in human cancer: from research to therapy». Journal of Cell Science 120 (11):  páxs. 1833–1840. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17515481. 
21. Esquela-Kerscher, A; Slack FJ (Apr 2006). «Oncomirs - microRNAs with a role in cancer». Nature Reviews Cancer 6 (4):  páxs. 259–269. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=16557279&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus. 
22. Oprea, M. (1999) Antibody Repertoires and Pathogen Recognition: Archiváu 2008-09-06 en Wayback Machine The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation Universidá de Leeds.
23. Jean-Luc Rossignol et al. 2004.Génétique Xenes et Génomes. Dunod. France. 232p
24. Jean-Pierre Henry et pierre-Henry Gouyon.2008. Précis de génétique des populations. Dunod. France. 186p
25. De visser Ja, Rozen De. 2005. Limits to Adaptation in asexual populations. J Evol Biol 18: 779-88
26. Rainey PB. 1999. Evolutionary Genetics: The economics of mutation.Curr Biol 9: 371-3
27. Sniegowski et al. 2000. The evolution of mutation rates: separating causes from consequences. Bioessays 22: 1057-66
28. Troyer et al.2009. Variable Fitness Impact of HIV-1 Escape Mutations to Cytotoxic T lymphocyte (CTL) Response. Plos Pathogens 5(4): y1000365. doi:10.1371/journal.ppat.1000365
29. Stankovic et al.2004. Échappement moléculaire à la réponse immune T cytotoxique : -y cas des protéines non structurales du virus de l'immunodéficience humaine et simienne. Virologie 2:143-51

Bibliografía

• Klug, W.S., Cummings, M.R. y Spencer, C.A. (2006) Conceutos de Xenética. 8ª .edición. Pearson Prentice Hall. Madrid: 213-239
• Pierce, B.A. (2005) Xenética: Un enfoque conceptual. 2ª. edición. Edit. Médica Panamericana. Madrid.
• Griffiths, A.J.F.; Wessler, S.R.; Lewontin, R.C. y Carroll, S.B. (2008) Xenética. 9ª. edición. McGraw-Hill. Interamericana. Madrid.
• Griffths, A.J.F; Gelbart, W.M.; Miller, J.H.; Lewontin, R.C. (2000) Xenética moderna. McGraw-Hill/ Interamericana.
• Brown, T.A.(2008). Xenomes. 3ª. edición. Editorial Médica Panamericana.
• Lewin, B. (2008). Xenes IX. McGraw-Hill/Interamericana.
• Fernández Piqueras J, Fernández Peralta AM, Santos Hernández J, González Aguilera JJ (2002) Xenética. Ariel Ciencia.
• Hartl DL, Jones EW (2009) Genetics. Analysis of genes and genomes.
• Alberts, Bruce, et al. Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York: Garland Publishing, 2000.
• Atherly, Alan G., Jack R. Girton, and John F. McDonald. The Science of Genetics. Philadelphia, PA: Saunders College Publishing, 1998.
• Cooper, D. N. Human Gene Mutation. Bios Scientific Publishers Ltd., 1997.
• Departamentu de Xenética. Facultá de Xenética. Universidá Complutense de Madrid. Mutación. [2]
• Facultá de Ciencies Exactes y Naturales. Mutación. [3]
• Griffiths Anthony J. F., William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller and Richard Lewontin Mutational Analysis. In Modern Genetic Analysis. W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0.
• Griffiths Anthony J. F., William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller and Richard Lewontin (1999).The Molecular Basis of Mutation. In Modern Genetic Analysis. W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0.
• Brown, T.A. (1999) Genomes. Oxford: Bios Scientfic Publishers. ISBN 978-0-471-31618-3
• John, B. (1990) Meiosis. Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-35053-2
• Lewin, B.. (1999) Xenes VII. Oxford University Press.
• Rees, H. & Jones, R.N.. (1977) Chromosome genetics. Arnold.
• Stickberger, M.W.. (1985) Genetics. 3rd. Macmillan, New York. ISBN 978-0-02-418070-4.
• Klug, W.S. & Cummings, M.R.. (2000) Concepts of genetics. 6th. Prentice Hall.
• Kimura, Motoo. Population Genetics, Molecular Evolution, and the Neutral Allele Theory: Selected Papers. Chicago: University of Chicago Press, 1994. ISBN 978-0-226-43562-6.
• Lewontin, Richard C. The Genetic Basis of Evolutionary Change. New York: Columbia University Press, 1974.
• Ohta, T. "The Nearly Neutral Theory of Molecular Evolution". Annual Review of Ecology and Systematics 23 (1992): 263–286.
• Radman, Miroslav. "Mutation: Enzymes of Evolutionary Change". Nature 401 (1999): 866–868.
• Woodruff, R. C., and John N. Thompson, eds. Contemporary Issues in Genetics and Evolution, Vol. 7: Mutation and Evolution. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishing, 1998.
• Chapter 7, The Molecular Basis of Mutation in Modern Genetic Analysis by Anthony J. F. Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller and Richard C. Lewontin (1999).
• Lacadena, Juan Ramón. Xenética. Madrid: Ediciones AGESA, 3ª ed., 1981. Tratáu de xenética; *Lewontin, R.C. La base xenética de la evolución. Barcelona: Ediciones Omega, 1979.
• Puertes, M. J. Xenética: fundamentos y perspectives. Madrid: McGraw-Hill - Interamericana d'España,1890.

Enllaces esternos

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• El conteníu d'esti artículu incorpora material d'una entrada de la Enciclopedia Libre Universal, espublizada en castellán baxo la llicencia Creative Commons Compartir-Igual 3.0.
• Mutaciones: L'incesante tresformamientu del xenoma
• Mutación en Biology Reference Mutation
• Mutación en Columbia Encyclopedia
• Mutación: la estraña marca del horror d'Hiroshima. Muséu Virtual Lleendo'l Llibru de la Vida Archiváu 2009-12-11 en Wayback Machine
• Una mutación asocedida hai 100 millones d'años marcó la evolución en Diariu ABC (enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión).