У 1981 годзе скончыў Каледж Гановер, атрымаў дыплом юрыста ва Універсітэце Індыяны ў 1986 годзе. Пазней працаваў тэлевядучым. Член Палаты прадстаўнікоў ЗША з 2001 па 2013 гады.
Пенс нарадзіўся ў каталіцкай ірландскай сям’і, але цяпер евангельскі хрысціянін. Прытрымліваецца кансерватыўных поглядаў, падтрымлівае кансерватыўны Рух чаявання. Ён і яго жонка Карэн маюць траіх дзяцей.
14 ліпеня 2016 года кандыдат у Прэзідэнты ЗША Дональд Трамп абвясціў аб выбары Майка Пенса кандыдатам у віцэ-прэзідэнты ад Рэспубліканскай партыі. Пасля гэтага Пенс скончыў сваю кампанію па перавыбранню на пасаду губернатара Індыяны і балатаваўся толькі на пасаду віцэ-прэзідэнта.
З’езд Рэспубліканскай партыі, які прайшоў 18-21 ліпеня 2016 года, зацвердзіў Дональда Трампа афіцыйным кандыдатам у прэзідэнты ЗША, а Майкл Пенс быў зацверджаны з’ездам афіцыйным кандыдатам ад рэспубліканцаў у віцэ-прэзідэнты ЗША.