Экзітрон

Экзітроны (экзанічныя інтроны) утвараюцца шляхам альтэрнатыўнага сплайсінгу і маюць характарыстыкі як інтронаў, так і экзонаў, але апісваюцца як захаваныя інтроны. Нягледзячы на тое, што яны лічацца інтронамі, якія звычайна выразаюцца з паслядоўнасцей прэ-мРНК, узнікаюць значныя праблемы, калі экзітроны выдаляюцца з гэтых ланцугоў. Найбольш відавочным вынікам якіх з’яўляецца змяненне структуры і функцый бялку.

Упершыню экзітроны былі знойдзены ў раслін, але нядаўна таксама і ў метазояў.

Альтэрнатыўны сплайсінг

[правіць | правіць зыходнік]

Экзітроны з’яўляюцца вынікам альтэрнатыўнага сплайсінгу, пры якім інтроны звычайна выразаюцца з першаснай паслядоўнасці мРНК, а экзоны застаюцца ў паслядоўнасці і транслююцца ў бялкі. Адна і тая ж паслядоўнасць у ланцугу прэ-мРНК можа лічыцца інтронам або экзонам у залежнасці ад бялку, які трэба сінтэзаваць. У выніку ствараюцца розныя канчатковыя паслядоўнасці мРНК, і з аднаго гена можа быць зроблена вялікая разнастайнасць бялкоў.[1] Мутацыі, якія існуюць у гэтых паслядоўнасцях, могуць таксама змяніць спосаб сплайсінгу паслядоўнасці і, як следства, змяніць бялок.[2] Было выяўлена, што мутацыі сплайсінгу паслядоўнасці мРНК выклікаюць 15-60 % генетычных захворванняў чалавека, што сведчыць аб тым, што экзітроны могуць мець вырашальную ролю ў гамеастазе органаў.[3][4]

Адкрыццё

[правіць | правіць зыходнік]

Папярэдняе даследаванне разглядала альтэрнатыўны сплайсінг у раслін Rockcress (Arabidopsis) і дакладна вызначала характарыстыкі захаваных інтронаў у паслядоўнасцях. У іх было падмноства таго, што яны называлі «загадкавымі інтронамі», якія не ўтрымлівалі стоп-кадонаў і цяпер лічацца экзітронамі.[5] Тыя ж даследчыкі правялі далейшыя даследаванні сваіх нядаўна адкрытых экзітронаў і выявілі 1002 экзітрона ў 892 генах Rockcress, кветкавай расліны, якая выкарыстоўвалася для мадэлявання экзітронаў.[4] Нягледзячы на тое, што яны былі знойдзены ў раслінах, экзітроны таксама былі знойдзены ў іншых відах метазоа, у тым ліку людзей.[4][6] Нядаўні ўсебаковы аналіз сплайсінгу экзітронаў у 33 тыпах раку падкрэсліў распаўсюджанасць і ўплыў экзітронаў пры раку чалавека.[7] Гэта даследаванне паказала, што сплайсінг экзітронаў парушае функцыянальныя бялковыя дамены, выклікаючы спрыяльныя раку эфекты, і з’яўляецца новай патэнцыйнай крыніцай неаантыгенаў.[7][8]

Адрозненні гэтых рэгіёнаў ад тыповых інтронаў

[правіць | правіць зыходнік]

Транскрыпты з экзітронамі можна адрозніць ад транскрыптаў з захаванымі інтронамі некалькімі спосабамі: (1) транскрыпты, якія змяшчаюць экзітроны, транспартуюцца з ядра для трансляцыі, у той час як транскрыпты, што змяшчаюць інтроны, ідэнтыфікуюцца як няпоўнасцю апрацаваныя і захоўваюцца ў ядры, дзе яны не могуць быць трансляваныя. (2) толькі транскрыпты з экзітронамі даўжынёй, не кратнай на тры, могуць змяшчаць паслядоўнасці заўчаснай тэрмінацыі, у той час як паслядоўнасці з інтронамі звычайна прыводзяць да заўчаснай тэрмінацыі. Такім чынам, экзітронныя падзеі са зрухам рамкі счытвання з большай верагоднасцю пазбягалі нонсэнс-апасродкаванага распаду, чым захаванні інтронаў.[7] (3) экзітронныя транскрыпты звычайна з’яўляюцца асноўнымі ізаформамі, але тыя з іх, што маюць інтроны, прысутнічаюць толькі ў невялікіх колькасцях.[6] (4) экзітроны мелі выразныя асаблівасці цыс-дзейнасці, такія як слабыя 5' і 3' сайты сплайсінгу, высокае ўтрыманне GC і кароткая даўжыня ў параўнанні з захаванымі інтронамі.[7]

Характарыстыка

[правіць | правіць зыходнік]

Экзітроны лічацца інтронамі, але маюць характарыстыкі як інтронаў, так і экзонаў. Яны паходзяць ад продкавых экзонаў, але маюць больш слабыя сайты сплайсінгу, чым іншыя інтроны. Выяўлена, што экзітроны даўжэй і маюць больш высокае ўтрыманне GC, чым вобласці інтронаў і канстытутыўных інтронаў. Аднак яны маюць памер, падобны на канстытутыўныя экзоны, і іх GC-састаў меншы ў параўнанні з іншымі экзонамі.[4] Экзітроны не маюць стоп-кадонаў у сваіх паслядоўнасцях, маюць сінанімічныя замены і часцей за ўсё сустракаюцца ў саставах, кратных тром нуклеатыдам.[6] Экзітронныя паслядоўнасці маюць сайты для шматлікіх посттрансляцыйных мадыфікацый, у тым ліку сумаіліравання, убіквітыліравання, S-нітразілявання і ацэтылявання лізіну. Здольнасць экзітроннага сплайсінгу змяняць стан бялкоў дэманструе ўплыў, які ён можа мець на асартымент пратэомаў.[4]

У Arabidopsis

[правіць | правіць зыходнік]

Сплайсінг экзітронаў уплывае на 3,3 % бялок-кадуючых генаў Arabidopsis. 11 % інтронавых абласцей складаліся з экзітронаў, а 3,7 % падзей альтэнатыўнага сплайсінгу, выяўленых падчас даследавання, былі злучэннямі экзітронаў. Рэгуляцыя экзітроннага сплайсінгу ў тканках кантралюецца пэўнымі стрэсамі, што выконвае рэгуляторную ролю ў адаптацыі і развіцці раслін.[4]

Пры раку чалавека

[правіць | правіць зыходнік]

Аналіз паказаў, што экзітронны сплайсінг закрануў 63 % кадуючых генаў чалавека і што 95 % гэтых падзей былі спецыфічнымі для пухлін. Было выяўлена, што сплайсінг экзітронаў адбываецца часцей у ракавых тканінах (63 %), у параўнанні з клеткамі нармальных тканак чалавека (17 %), прычым самая высокая частата сплайсінгу экзітронаў адбываецца ў пухлінах яечнікаў, стрававода, страўніка і вострага міелалейкозу. Выкарыстоўваючы абагульненую адытыўную мадэль, даследчыкі вызначылі, што парушэнне рэгуляцыі экзітроннага сплайсінгу пры раку можа быць у значнай ступені растлумачана дыферэнцыяльнай экспрэсіяй фактараў сплайсінгу.[7]

Эфекты

[правіць | правіць зыходнік]

Выяўлена, што сплайсінг экзітронаў з’яўляецца кансерватыўнай стратэгіяй павышэння пластычнасці пратэомаў як у раслін, так і ў жывёл, паколькі ён аднолькава ўплывае на характарыстыкі расліннага і чалавечага бялкоў.[4] Калі экзітроны выразаюцца з паслядоўнасці, гэта прыводзіць да ўнутрана выдаленых бялкоў і закранутых бялковых даменаў, неўпарадкаваных абласцей і розных сайтаў посттрансляцыйнай мадыфікацыі, якія ўплываюць на функцыю бялку.[6] Сплайсаваныя экзітроны могуць прывесці да заўчаснай тэрмінацыі бялку, у той час як, наадварот, невыдалены экзітрон прыводзіць да паўнамернага бялку.[4]

Было ўстаноўлена, што апрацоўка гэтых экзітронаў адчувальная да тыпаў клетак і ўмоў навакольнага асяроддзя, і іх сплайсінг звязаны з ракам.[4][6][9] Парушэнне экзітроннага сплайсінгу патэнцыйна можа спрыяць ініцыяцыі ўтварэння раку праз яго ўздзеянне на некалькі генаў, звязаных з ракам. Гэтыя гены ўключаюць анкагены і гены, якія ўдзельнічаюць у цэлявай адгезіі, міграцыі і метастазіравання.[4]

Сплайсінг экзітронаў таксама садзейнічаў адкрыццю новых генаў, якія выклікаюць рак. Адзін з значна падвержаных сплайсінгу экзітронаў генаў, NEFH, які рэдка падвяргаецца мутацыям, быў ідэнтыфікаваны як новы супрэсар пухлін пры раку прастаты. Сплайсінг экзітронаў мае патэнцыял для ўвядзення высокаімунагенных неаантыгенаў, якія можна нацэліць з дапамогай імунатэрапіі, тым самым забяспечваючы перспектыўны шлях для лячэння рака.[7]

Гл. таксама

[правіць | правіць зыходнік]
  • Экзон — Вобласць транскрыбіруемага гена, якая прысутнічае ў канчатковай функцыянальнай малекуле мРНК
  • Інтрон — Спецыфічныя паслядоўнасці ўнутры гена
  • Аўтрон — Паслядоўнасць гена, што выдаляецца з транскрыптаў РНК шляхам транс-сплайсінгу
  • Твінтрон — Інтрон унутры інтрона, які выразаецца паслядоўнымі рэакцыямі сплайсінгу

Спасылкі

[правіць | правіць зыходнік]
  1. ↑ 1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., Walter, P. Molecular Biology of the Cell. 6. New York: Garland Science; 2015. p. 319—320, 415.
  2. ↑ 2. Edwalds-Gilbert, G. Regulation of mRNA Splicing by Signal Transduction. [Internet]. Scitable.; [cited 2016 Feb 15]. Available from http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-mrna-splicing-by-signal-transduction-14128469
  3. ↑ 3. Wang, G. S., Cooper, T. A. Splicing in disease: disruption of the splicing code and the decoding machinery. Nat Rev Genet. 2007;8(10): 749—761.
  4. ↑ а б в г д е ё ж з і 4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". Genome Research(англ.). 25 (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
  5. ↑ Marquez, Yamile; Brown, John W.S.; Simpson, Craig; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (June 2012). "Transcriptome survey reveals increased complexity of the alternative splicing landscape in Arabidopsis". Genome Research. 22 (6): 1184–1195. doi:10.1101/gr.134106.111. PMC 3371709. PMID 22391557.
  6. ↑ а б в г д 5. Staiger, D., Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from http://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-015-0704-3
  7. ↑ а б в г д е Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". Molecular Cell. 81 (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
  8. ↑ Sellars, MacLean C.; Wu, Catherine J.; Fritsch, Edward F. (2022-07-21). "Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters". Cell(англ.). 185 (15): 2770–2788. doi:10.1016/j.cell.2022.06.035. PMC 9555301. PMID 35835100.
  9. ↑ 6. MEMBS E-News. Exitron Splicing: New Aspect of Gene Regulation. [Internet]. Middle East Molecular Biology Society.; [cited 2016 Feb 15]. Available from http://enews.membs.org/Exitron-Splicing--New-Aspect-of-Gene-Regulation Архівавана 8 мая 2016 года.