Akutna jetrena porfirija

Akutna jetrena porfirija
Drugi naziviTeška porfirija, nedostatak delta-aminolevulinat dehidrataze, nedostatak ALAD-porfobilinogen-sintaze, doss porfirija
Uzrok teške jetrene porfirije je poremećaj metabolizma proteina ALAD
SpecijalnostMedicinska genetika
SimptomiAnemija, mučnina, povraćanje
Uobičajeno pojavljivanjePri rođenju
UzrociPoremećaj metabolizma proteina ALAD
Dijagnostička metodaGenetičko testiranje
Diferencijalna dijagnozaTrovanje olovom, Tirozinemija tip I
PrevencijaNema
FrekvencijaOvisi o tipu
Tip II 3-dehidrokinat dehidrataze

Akutna jetrena porfirija ili porfirija zbog nedostatka dehidrataze aminolevulinske kiseline ili porfirija zbog nedostatka dehidrataze aminolevulinske kiseline (također poznata kao Doss porfirija,[1]plumboporfirija,[1] ili ADP[2]) je rijetki autosomni recesivni metabolički poremećaj koji je posljedica neprikladno niskog nivoa enzima dehidrataza delta-aminolevulinske kiseline (ALAD), koji je potreban za normalnu sintezu hema. Ovaj nedostatak rezultira akumulacijom toksičnog metaboličkog prekursora u putu sinteze hema koji se zove aminolevulinska kiselina (ALA).[2] Trovanje olovom također može poremetiti ALAD i rezultirati povišenom razinom ALA, što uzrokuje iste simptome.[3][4][5][6][7] Hem je komponenta o hemoglobina koja prenosi kisik u crvenim krvnim ćelijama.

Nedostatak ALA dehidrataze je rijedak uzrok uobičajene jetrene porfirije, što znači da višak porfirina potiče iz jetre, a ne iz koštane srži kao kod eritropoetske porfirije.[8][9]

Znakovi i simptomi

[uredi | uredi izvor]

Klinička prezentacija ADP-a uključuje širok spektar neuroloških i gastrointestinalnih simptoma.[2] Ozbiljnost simptoma zavisi od toga koliko je enzim ALAD funkcionalan kod svake osobe. Što je aktivnost enzima veća, osoba će imati manje simptoma i kasnije će se pojaviti. Što je enzim ALAD kod osoba manje funkcionalan, to će se ranije pojaviti i simptomi će biti teži.

Bolest se može pojaviti u ranom djetinjstvu (kao iu odrasloj dobi) sa akutnim neurološkim simptomima koji liče na one koji se javljaju kod akutne intermitentne porfirije.[1] Pacijenti također mogu imati gastrointestinalne simptome tokom akutnih napada, uključujući grčeve u trbuhu, povraćanje i zatvor.[2] Gastrointestinalni simptomi mogu dovesti do neuspjeha u razvoju i slabog povećanja tjelesne težine kod djece. Ostali simptomi koji se mogu javiti tokom akutnog napada uključuju ubrzan rad srca, visok krvni pritisak i respiratorne poteškoće.[2]

Akutni napadi mogu trajati sedmicama, a nazivaju se i "neurovisceralnim" napadima zbog povezanih neuroloških komplikacija. Pacijenti su prijavili utrnulost i trnce u ekstremitetima, napade, goruću bol, lošu koordinaciju, nemogućnost voljnog pokretanja mišića i psihičke smetnje.[2] Psihoza, iako rijetko, javljala se u teškim slučajevima.

Identificirani su mnogi okidači za akutne ADP napade, uključujući gladovanje, dijetu s malo ugljikohidrata, dehidraciju, unos alkohola, upotrebu estrogena ili progesterona, određenih lijekova uz druga mentalne i fizičke stresore.[2]

ALAD-na porfirija je rijedak autosomno recesivni nasljedna bolest koji je prijavljen i potvrđen genetičkom analizom u samo pet pacijenata (Jaffe i Stith, 2007).[10]

Bird et al. (1979.) slučajno su identificirali nedostatak ALAD-a tokom prikupljanja kontrolnih podataka o uroporfirinogen-sintazi I crvenih krvnih zrnaca (HMBS; 609806). Selektivni test mjerio je konverziju ala u porfirin i stoga je uključivao i ALAD i HMBS; specifično testiranje u osoba s defektom otkrilo je nedostatak ALAD-a. Osoba je bila 18-godišnja zdrava studentica s 22% srednjih kontrolnih vrijednosti ALAD. Naknadno ispitivanje članova porodice pokazalo je da su mnogi imali vrijednosti u rasponu od 22 do 41%. Nedostatak je praćen kroz tri generacije, a implicirano kroz četvrtu, s jednom slučajem prijenosa s muškarca na muškarca, u skladu s autosomno dominantnim nasljeđivanjem. Nije bilo kliničkih manifestacija; međutim, primijetili su da je aktivnost ALAD značajno inhibirana olovom. Haeger-Aronsen et al., (1971) spekulirali su da osobe s niskom aktivnošću ALAD-a mogu biti posebno osjetljive na izlaganje olovu iz okoliša.[11][12]

Doss et al. (1979) opisali su dva mlada dječaka s akutnom jetrenom porfirijom. Došlo je do prekomjernog izlučivanja delta-aminolevulinske kiseline i porfirina mokraćom, a aktivnost ALAD crvenih krvnih ćelija bila je manja od 1% normalnih vrijednosti. Roditelji i brojna druga nezahvaćena rodbina pokazali su aktivnost enzima od oko 50% normalne. Stoga je klinički poremećaj u ovih konkretnih pacijenata bio u skladu s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Daljnje studije u jednog od pacijenata koje su prijavili Doss et al. (1979) sugerirali su strukturnu mutaciju u genu PBGS (Brandt i Doss, 1981) [13] Doss et al. (1983) iznijeli su daljnje dokaze da su dječaci bili homozigotni za nedostatak enzima, s manje od 3% aktivnosti kontrolnog enzima u ćelijama koštane srži, te da su svi roditelji i 'većina njihove braće i sestara', svi asimptomski, bili heterozigotni nositelji, s razinom enzima oko 50% normalne. Istaknuli su da su osobe s nedostatkom PBGS-a ugrožene konzumiranjem alkohola ili izlaganjem olovu jer oba agensa inhibiraju PBGS. U dva muškarca koji su očito homozigotni za nedostatak ALAD-a (Doss et al., 1979.), de Verneuil et al. (1985) demonstrirali su ALAD unakrsno reaktivni materijal, što dalje ukazuje na mutaciju ovog gena. Doss et al. (2004.) izvijestili su da pacijenti koje su ranije prijavili Doss et al. (1979) bili su živi i zdravi u dobi od 45, odnosno 47 godina. Thunell et al. (1987) prijavili su porfiriju s nedostatkom ALAD-a u 3-godišnjeg dječaka. U neonatusnoj i dojenačkoj dobi eksprimirao se ponavljajućim napadima boli, povraćanjem, hiponatremijom i simptomima polineuropatije koji su kompromitirali motorne unkcije, uključujući disanje. U mokraći je izlučio velike količine 5-aminolevulinske kiseline i koproporfirina te manje količine porfobilinogena. Dijagnoza je postavljena nalazom aktivnosti ALAD-nih eritrocita na manje od 5% u bolesnika i između 26% i 51% normalne u oba roditelja, djeda i sestre. Primijetili nsu da je pacijent s teškim dojenačkim početkom porfirije (Thunell i sur., 1987.) podvrgnut transplantaciji jetre u dobi od sedam godina u nadi da će nova jetra smanjiti metabolički poremećaj i tako spriječiti porfirnske simptome. Nakon transplantacije, pacijent je mogao izdržati nekoliko porfirinogenih izazova bez povećanja izlučivanja porfirina. Međutim, nastavio je imati epizode neuroloških i respiratornih kriza. Doss et al. (2004.) izvijestili su da je pacijent kojeg su prijavili Thunell et al. (1987, 1992) umro u dobi od devet godina.

Genetika

[uredi | uredi izvor]
Model Nasljeđivanja akutne jetrene porfirije

Genski lokus za ovu bolest nalazi se na hromosomu 9. Nedostatak ALA dehidrataze nasljeđuje se na autosomno recesivni način.[8] To znači da se defektni gen odgovoran za poremećaj nalazi na autosomu, a dva kopije defektnog gena (po jedna naslijeđena od svakog roditelja) potrebne su da se rodio poromak s poremećajem. Roditelji osobe sa autosomno recesivnim poremećajem i nose jednu kopiju defektnog gena, ali obično ne doživljavaju nikakve znakove ili simptome poremećaja.

U uslovima kada su oba roditelja nositelji:

  • Rizik od rođenja djeteta sa ADP je 25% za svaku trudnoću.[14]
  • Rizik da se ima dijete koje je ujedno i nositelj je 50%.[14]
  • Šansa za dijete koje nije pogođeno i nije nositelj je 25%.[14]

Molekulska genetika

[uredi | uredi izvor]

U švedskog dječaka s teškim dojenačkim početkom akutne jetrene porfirije, Plewinska et al. (1991) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD (125270,0001 i 125270,0002). Aktivnost ALAD u eritrocitima bila je manja od 5% kontrolnih vrijednosti.[15] U bolesnika s jetrenom porfirijom koju su prethodno izvijestili Doss et al. (1979) i Sassa et al. (1991), Ishida et al. (1992) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD (125270, 0004 i 125240,0005).[16] U 17-godišnjeg njemačkog pacijenta s jetrenom porfirijom, Doss et al. (2004) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD.

Odnos fenotip – gen
Lokacija Fenotip Fenotipski MIM broj Nasljeđivanje Fenotipski mapni ključ GEN/Lokus MIM broj Gena/Lokusa
9q32 Osjetljivost na trovanje olovom 612740 Autosomno recesivno 3 ALAD 125270
9q32 Akutna jetrena porfirija 612740 Autosomno recesivno 3 ALAD 125270

[17][18][19][20]

Osjetljivost na trovanje olovom

[uredi | uredi izvor]

Doss i Muller (1982) izvijestili su o slučaju 48-godišnjeg muškarca koji je vjerojatno bio osjetljiv na akutnu intoksikaciju olovom zbog heterozigotnog nedostatka PBGS. Razvio je akutni abdomenski sindrom, anemiju i teški toksični poremećaj metabolizma porfirina, koji je dijagnosticiran kao akutna intoksikacija olovom. Iako su se hematološki nalazi i porfirini u krvi, kao i prekursori porfirina i izlučivanje porfirina u mokraći, vratili na normalu unutar pet mjeseci nakon pogoršanja akutnih simptoma, aktivnost PBGS-a bila je oko 50% normalne kontrole šest godina kasnije.[21][22]

Doss et al. (1984.) prijavili su 30-godišnjeg slikara s akutnim abdomensko-neurološkim sindromom i anemijom zbog trovanja olovom, unatoč samo umjerenim razinama olova u krvi. Tokom bolesti, razine ALAD-ovih crvenih krvnih zrnaca smanjene su na 8% u odnosu na kontrolu. Četiri godine kasnije razina je ostala smanjena na 30% kontrolne, a utvrđeno je i da majka ima razine ALAD u heterozigotnom rasponu.[23]

Dyer et al. (1993.) izvijestili su o glavnom radniku koji je razvio obostrani pad zapešća karakterističan za olovnu neuropatiju, ali čiji su probirni testovi za razine krvi i urina bili unutar prihvaćenih sigurnosnih granica tokom zaposlenja. Međutim, daljnje istraživanje pokazalo je da je imao porfiriju povezanu s olovom (plumboporfiriju) zbog heterozigotnog nedostatka ALAD-a koji je bio bez simptoma sve dok nije bio izložen olovu.[24]

Patogeneza

[uredi | uredi izvor]

Jaffe i Stith (2007) primijetili su da ljudski enzim PBGS postoji kao ravnoteža funkcionalno različitih sklopova kvaternarne strukture, poznatih kao 'morfeini', u kojima se jedan funkcionalni homooligomer može disocirati, promijeniti konformaciju i ponovno povezati u drugi oligomer. U slučaju ljudskog PBGS-a, dva sklopa su oktamer visoke aktivnosti i heksamer niske aktivnosti. Kvantificirali su morfeinske oblike ljudskog PBGS-a za uobičajene varijante i varijante povezane s porfirijom. Heterologna ekspresija u E. coli, praćena odvajanjem oktamernog i heksamernog sklopa na koloni za ionsku izmjenu, pokazala je da postoci heksamera za F12L (125270,0006) (100%), R240W (125270,0004) (330%) 125270,0001) (48%), A274T (125270,0005) (14%) i dvije ostale varijante transkripta bile su znatno veće nego za proteine divljeg tipa K59 i N59 (vidi 125270,0003) (0% odnosno 3%).[25].

Prema kinetičkoj analizi,. svih osam varijanti povezanih s porfirijom pokazalo je povećanu sklonost stvaranju heksamera, Dakle, sve varijante ljudskog PBGS-a povezane s porfirijom pomiču ravnotežu morfeeina za PBGS prema manje aktivnom heksameru. Predložili su da neravnoteža morfeinskih sklopova proširuje definiciju konformacijskih bolesti izvan prionskih poremećaja i da je ALAD-porfirija prvi primjer konformacijske bolesti temeljene na morfeinu.

Upravljanje i liječenje

[uredi | uredi izvor]

Goetsch and Bissell (1986) otkrili su da je nestabilnost rastvora hematina odgovorna za neuspjeh terapijske koristi ovog lijeka u bolesnika s nedostatkom ALAD-a. Osim toga, raspadnuti materijal imao je antikoagulantni učinak, što objašnjava jednu od komplikacija terapije hematinom.[26] Doss et al. (2004.) izvijestili su o uspješnom liječenju ALAD porfirije infuzijom arginata hema.[27]

Potporna njega i liječenje simptoma su tipske opcije za liječenje ADP-a. Tokom akutnih napada, pacijenti se često hospitalizuju i daju im se lijekovi za mučninu/povraćanje, ubrzan rad srca i hipertenziju dok im se kontrolira nivo tekućine i elektrolita.[2] Dodatak glukoze i intravenski hematin su glavni oslonac u liječenju akutnih napada.[2] Pokazalo se da izbjegavanje fizičkih i psihičkih stresora ograničava ponovnu pojavu napada.[2][14]

Identificirani su specifični lijekovi koji mogu izazvati ADP napade. Induktori enzima CYP-450 su lijekovi koje treba prekinuti ili izbjegavati kod pacijenata sa ADP. Lijekovi uključeni u ovu kategoriju su antikonvulzivi poput fenitoin i karbamazepin, te drugi lijekovi kao što su barbiturati, kantarion i rifampin.

Incidencija

[uredi | uredi izvor]

Stanje je izuzetno rijetko, s manje od 10 prijavljenih slučajeva do 2022.[28] Svi prijavljeni slučajevi bili su kod muškaraca.[2] Karakteristika ADP-a koja ga razlikuje od ostalih porfirija je da je češći kod muškaraca nego kod žena.[2] Međutim, teorijki glerdano, može da utiče i na muškarce i na žene u istoj stopi. Većina slučajeva je identificirana u Evropi, ali se može pojaviti u bilo kojoj populaciji.[14]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l "ALAD-Deficiency Porphyria (ADP)". American Porphyria Foundation (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 6. 2020.
  3. ^ Vannotti A (1954). Porphyrins: Their Biological and Chemical Importance. Hilger & Watts, Hilger Division. str. 126. Indeed, lead poisoning, like all porphyrin diseases, is accompanied by obstinate constipation, nervous lesions, hyperpigmentation and abdominal attacks.
  4. ^ Dancygier H (2009). Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases. Springer Science & Business Media. str. 1088. ISBN 9783642045196. Arhivirano s originala, 8. 9. 2017. The metabolic abnormalities in lead poisoning are very similar with the ALADP (Doss porphyria)
  5. ^ Akshatha LN, Rukmini MS, Mamatha TS, Sadashiva Rao P, Prashanth B (decembar 2014). "Lead poisoning mimicking acute porphyria!". Journal of Clinical and Diagnostic Research. 8 (12): CD01-2. doi:10.7860/JCDR/2014/10597.5315. PMC 4316248. PMID 25653942.
  6. ^ Tsai MT, Huang SY, Cheng SY (2017). "Lead Poisoning Can Be Easily Misdiagnosed as Acute Porphyria and Nonspecific Abdominal Pain". Case Reports in Emergency Medicine. 2017: 9050713. doi:10.1155/2017/9050713. PMC 5467293. PMID 28630774.
  7. ^ Wang, B.; Bissell, D. M.; Adam, M. P.; Ardinger, H. H.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Stephens, K.; Amemiya, A. (2018). "Hereditary Coproporphyria". GeneReviews. PMID 23236641. Pristupljeno 28. 2. 2020. the symptoms in lead poisoning closely mimic those of acute porphyria
  8. ^ a b Jaffe EK, Stith L (februar 2007). "ALAD porphyria is a conformational disease". American Journal of Human Genetics. 80 (2): 329–37. doi:10.1086/511444. PMC 1785348. PMID 17236137.
  9. ^ Doss M, von Tiepermann R, Schneider J, Schmid H (oktobar 1979). "New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermittent acute clinical manifestation". Klinische Wochenschrift. 57 (20): 1123–7. doi:10.1007/bf01481493. PMID 513604. S2CID 11400691.
  10. ^ Jaffe, E. K., Stith, L. ALAD porphyria is a conformational disease. Am. J. Hum. Genet. 80: 329-337, 2007. [PubMed]: 17236137
  11. ^ Bird, T. D., Hamernyik, P., Nutter, J. Y., Labbe, R. F. Inherited deficiency of delta-aminolevulinic acid dehydratase. Am. J. Hum. Genet. 31: 662-668, 1979. PubMed: 517518
  12. ^ Haeger-Aronsen, B., Abdulla, M., Fristedt, B. I. Effect of lead on delta-aminolevulinic acid dehydrase activity in red blood cells. Arch. Environ. Health 23: 440-445, 1971. PubMed: 4109097
  13. ^ Brandt, A., Doss, M. Hereditary porphobilinogen synthase deficiency in human associated with acute hepatic porphyria. Hum. Genet. 58: 194-197, 1981. [PubMed]: 7287003
  14. ^ a b c d e "ALAD Porphyria". NORD (National Organization for Rare Disorders) (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 6. 2020.
  15. ^ Plewinska, M., Thunell, S., Holmberg, L., Wetmur, J. G., Desnick, R. J. Delta-aminolevulinate dehydratase deficient porphyria: identification of the molecular lesions in a severely affected homozygote. Am. J. Hum. Genet. 49: 167-174, 1991. PubMed: 2063868
  16. ^ Doss, M., von Tiepermann, R., Schneider, J., Schmid, H. New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermittent acute clinical manifestation. Klin. Wschr. 57: 1123-1127, 1979. PubMed: 513604
  17. ^ Thunell, S., Holmberg, L., Lundgren, J. Aminolevulinate dehydratase porphyria in infancy: a clinical and biochemical study. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25: 5-14, 1987. PubMed: 3559484
  18. ^ de Verneuil, H., Doss, M., Brusco, N., Beaumont, C., Nordmann, Y. Hereditary hepatic porphyria with delta aminolevulinate dehydrase deficiency: immunologic characterization of the non-catalytic enzyme. Hum. Genet. 69: 174-177, 1985. PubMed: 3882553
  19. ^ Doss, M., von Tiepermann, R., Schneider, J. Porphobilinogen-synthase (delta-aminolevulinic acid dehydratase) deficiency in bone marrow cells of two patients with porphobilinogen-synthase defect acute porphyria. Klin. Wschr. 61: 699-702, 1983. PubMed: 6887758
  20. ^ Fujita, H., Sassa, S., Lundgren, J., Holmberg, L., Thunell, S., Kappas, A. Enzymatic defect in a child with hereditary hepatic porphyria due to homozygous delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency: immunochemical studies. Pediatrics 80: 880-885, 1987. PubMed: 3684400
  21. ^ Ishida, N., Fujita, H., Fukuda, Y., Noguchi, T., Doss, M., Kappas, A., Sassa, S. Cloning and expression of the defective genes from a patient with delta-aminolevulinate dehydratase porphyria. J. Clin. Invest. 89: 1431-1437, 1992. PubMed: 1569184
  22. ^ Thunell, S., Henrichson, A., Floderus, Y., Groth, C. G., Eriksson, B.-G., Barkholt, L., Nemeth, A., Strandvik, B., Eleborg, L., Holmberg, L., Lundgren, J. Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Europ. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30: 599-606, 1992.
  23. ^ Doss, M., Laubenthal, F., Stoeppler, M. Lead poisoning in inherited delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency. Int. Arch. Occup. Environ. Health 54: 55-63, 1984. [PubMed]: 6427116
  24. ^ Dyer, J., Garrick, D. P., Inglis, A., Pye, I. F. Plumboporphyria (ALAD deficiency) in a lead worker: a scenario for potential diagnostic confusion. Brit. J. Indust. Med. 50: 1119-1121, 1993.
  25. ^ Sassa, S., Fujita, H., Doss, M., Hassoun, A., Verstraeten, L., Mercelis, R., Kappas, A. Hereditary hepatic porphyria due to homozygous delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency: studies in lymphocytes and erythrocytes. Europ. J. Clin. Invest. 21: 244-248, 1991. PubMed: 1905639
  26. ^ Goetsch, C. A., Bissell, D. M. Instability of hematin used in the treatment of acute hepatic porphyria. New Eng. J. Med. 315: 235-238, 1986. PubMed: 3724815
  27. ^ Doss, M. O., Stauch, T., Gross, U., Renz, M., Akagi, R., Doss-Frank, M., Seelig, H. P., Sassa, S. The third case of Doss porphyria (delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency) in Germany. J. Inherit. Metab. Dis. 27: 529-536, 2004. [PubMed]: 15303011
  28. ^ "Overview of the Porphyrias". Rare Diseases Clinical Research Network. Porphyrias Consortium. n.d. Arhivirano s originala, 5. 12. 2010. Pristupljeno 31. 3. 2021.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]