HBAP1

HBAP1
Identifikatori
Aliasi	HBAP1
Vanjski ID-jevi	GeneCards: HBAP1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 16 (čovjek)[1] Bend 16p13.3 Početak 168,679 bp[1] Kraj 169,334 bp[1]
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	3041	n/a
Ensembl	ENSG00000225323	n/a
UniProt	n a	n/a
RefSeq (mRNK)	n/a	n/a
RefSeq (bjelančevina)	n/a	n/a
Lokacija (UCSC)	Chr 16: 0.17 – 0.17 Mb	n/a
PubMed pretraga	[2]	n/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

Hemoglobinski alfa-pseudogen 1, znan i kao HBAP1, je ljudski gen.^[3]

Opis

Alfa i beta lokusi određuju strukturu dva tipa polipeptidnih lanaca u tetramernom hemoglobinu odraslih, HbA, alfa-2/beta-2. Alfa lokus također određuje polipeptidni lanac, alfa lanac, u fetusnom hemoglobinu (alfa-2 /gama-2), u hemoglobinu A2 (alfa-2 / delta-2) i u embrionskom hemoglobinu (alfa-2 / epsilon- 2). Broj normalnih alfa gena (3, 2, 1 ili nijedan) u azijskim slučajevima alfa-talasemije rezultira sa četiri različita sindroma alfa-talasemije (Kan et al., 1976). Tri normalna alfa gena daju utišano stanje nositelja. Dva normalna alfa gena rezultiraju mikrocitozom (tzv. heterozigotna alfa-talasemija). Jedan normalan alfa gen rezultira mikrocitozom i hemolizom (takozvana HbH bolest). Nijedan normalan alfa gen ne rezultira „homozigotnom alfa-talasemijom“ koja se manifestuje kao fatalninhidrops fetalis.

Alfa lanac ljudskog hemoglobina sadrži 141 aminokiselinu.

Mapiranje

Proučavanjem hibrida somatskih ćelija, Deisseroth et al. (1976) pokazali su da su alfa i beta lokusi na različitim hromosomima. Deisseroth et al. (1977) kombinirali su metode hibridizacije somatskih ćelija i DNK-]]cDNK]] hibridizacije, kako bi uspostavili određivanje lokusa alfa-globina na hromosomu 16. Ovo predstavlja proširenje metoda hibridizacije ćelija, omogućavajući mapiranje gena koji nisu funkcionalni u uzgajanoj ćeliji. Deisseroth i Hendrick (1978) potvrdili su dodjeljivanje alfa lokusa hromosomu 16 kotransferom ovog gena s ljudskim genom APRT, za koji se zna da je bio na htomosomu 8. , u eritroleukemije ćelije miša. (APRT gen čovjeka je je na dugom kraku hromozoma16.) ^[4][5][6]

Weitkamp et al. (1977) predstavili su podatke o povezanosti alfa i beta lokusa sa 34 lokatorska markera. Podaci o alfa-talasemiji, u kombinaciji s onima o Hopkins-2 varijanti, isključili su vezu alfaa haptoglobina pri frakciji rekombinacije manjoj od 0,15.^[7]

Na osnovu nalaza u slučaju djelomične trisomije 16, Wainscoat et al. (1981) zaključili su da su geni alfa-globina na segmentu 16pter-p12. Kombinacijom hibridizacije somatskih ćelija sa cDNK sondom u proučavanju ćelijske linije sa recipročnom translokacijom između 16q i 11q, Koeffler et al. (1981) pokazali su da se geni alfa-globina nalaze na kratkom kraku hromosoma 16. Gerhard et al. (1981) koristili su poboljšani metod hibridizacije in situ, kako bi potvrdili dodjeljivanje klastera alfa-globina hromosomu 16p.^[8] Na osnovu nalaza kod fetusa s neuravnoteženom translokacijom koja uključuje 16p, Breuning et al. (1987) zaključili su da je klaster HBA distalno od PGP.

Kombinacijom hibridizacije in situ, Southern blot analize i analize veza korištenjem krhkog mjesta 16p12.3 i tačaka preloma translokacije unutar opsega 16p13.1, Simmers et al. (1987) mapirali su alfa-globinski genski kompleks na 16pter-p13.2.

Citogenetika

Buckle et al. (1988) opisali su dijete kod kojeg je citogenetska analiza ukazala na monosomiju za 16pter-p13.3. DNK studije pokazale su da pacijent nije naslijedio niti majčin alfa-globinski alel. Dijete je imalo osobinu alfa-talasemije, kao i umjerenu mentalnu retardaciju i dismorfne osobine. Utvrdili su da se gen nalazi u segmentu 16pter-p13.3. Nakon pregleda ranijih podataka koji su klaster alfa-globina smjestili nešto bliže, zaključili su da su nalazi za ovo djete možda pouzdaniji.^[9]

Struktura gena

Orkin (1978) je identificirao fragmente gena alfa-globina u digestiji restrikcijske endonukleaze ukupne DNK nakon elektroforeze, hibridizacijom sa c32 DNK sondama obilježenim s P32. Podaci pokazuju da se alfa geni pojavljuju u duplikatu i da su dvije kopije međusobno blizu. Tako su pruženi direktni fizički dokazi za umnožavanje izvedeno iz nalaza s mutiranim alfa lancima i s alfa-talasemijama i kinetikom hibridizacije rstvoru. Dva alfa lanca teže oko 3,7 kilobaza.^[10] Leder et al. (1978) iznijeli su dokaze da alfa i beta geni svih hemoglobina odraslih sisara imaju dvije uzastopne sekvence na analognim položajima.

Funkcija gena

Straub et al. (2012) izvijestili su o modelu za regulaciju signalizacije dušik-oksida (NO), demonstrirajući da je hemoglobin alfa, kodiran genima HBA1 i HBA2, eksprimiran u arterijskim endotelnim ćelijama čovjeka i miša i obogaćen na mioendotelnom spoju, gdje reguliše efekte NO na vaskularnu reaktivnost. Značajno je da je ova funkcija jedinstvena za hemoglobin alfa i ukida se genetičkim iscrpljivanjem. Mehanički, endotelni hemoglobin alfa hemsko gvožđe u Fe (3+) stanju dopušta signaliziranje NO-a, a to se signaliziranje isključuje kada se hemoglobin alfa reducira u citohrom b5 reduktazu 3 (CYB5R3) u stanje Fe (2+). Genetička i farmakološka inhibicija CYB5R3 povećala je bioaktivnost NO u malim arterijama. Zaključili su da njihovi podaci otkrivaju mehanizam kojim regulacija stanja oksidacije unutarćelijskog hemoglobina alfa kontrolira signalizaciju dušik-oksid-sintaze (NOS) u neeritroidnim ćelijama. Autori su sugerirali da bi ovaj model mogao biti relevantan za globine koji sadrže hem u širokom spektru somatskih ćelija koje sadrže NOS.

Biohemijska svojstva

Andersen et al. (2012) predstavili su kristalnu strukturu dimeranog svinjskog haptoglobina (140100) -hemoglobinskog kompleksa utvrđenog pri rezoluciji od 2,9 angstrema. Ova struktura otkrila je da se molekule haptoglobina dimeriziraju neočekivanom zamjenom beta-lanca između dva domena kontrolnog proteina komplementa (CCP), definirajući novu strukturu fuzijskog CCP domenea Domen serin-proteaze haptoglobina formira opsežne interakcije i sa alfa- i beta-podjedinicama hemoglobina, objašnjavajući čvrsto vezivanje između haptoglobina i hemoglobina. Regija interakcije hemoglobina u alfa-beta dimeru se preklapa sa interfejsom između dva alfa-beta dimera koji čine nativni tetramer hemoglobina. Nekoliko ostataka hemoglobina sklonih oksidacijskim modifikacijama nakon izlaganja hem-induciranim reaktivnim vrstama kisika sahranjeno je u interfejsu haptoglobin-hemoglobin, što pokazuje direktnu zaštitnu ulogu haptoglobina. Petlja haptoglobina koja se prethodno pokazala ključnom za vezivanje haptoglobin-hemoglobin za receptor za uklanjanje makrofaga CD163 strši s površine distalnog kraja kompleksa, u blizini pridružene alfa-podjedinice hemoglobina. Mjerenja rasipanja rendgenskih zraka malog ugla ljudskog haptoglobina-hemoglobina vezanog za fragment koji veže ligand CD163 potvrdila su vezivanje receptora u ovom području i pokazala da kruti dimerni kompleks može vezati dva receptora.

Molekulska genetika

Wilson et al. (1977) opisali su mogući polimorfizam nukleotida u neprevedenom 3-primarnom području gena alfa-globina i sugerirali da je heterogenost povezana sa postojanjem lokusa gena 2 alfa.^[11]

Musumeci et al. (1978) istakli su da kombinacija alfa-talasemije i beta-talasemije dovodi do manje ozbiljne kliničke ekspresije homozigotne beta-talasemije.^[12]

Rijetkost hromosoma 16 s deletirana oba alfa lokusa (kao što je prikazano restrikcijskom tehnikom mapiranja endonukleaze u Southernu) objašnjava rijetkost teških oblika alfatalasemije kod Afrikanaca, npr. HbH bolest, zbog gobitka tri homozigotna alfa lokusa alfa-talasemija koja zahtijeva gubitak 4 alfa lokusa (Dozy et al., 1979).

Restrikcijskim mapiranjem endonukleazama, Goossens et al. (1980) identifikovali su 12 heterozigotnih osoba za hromoz+som koji nosi tri alfa gena. Nije bilo hematoloških abnormalnosti. Učestalost je bila 0,0036 kod Afroamerikanaca i 0,05 kod kiparskih Grka. Ranije su pokazali frekvenciju od 0,16 za pojedinačni lokus alfa-globina kod Afroamerikanaca. Pojedinačni lokus imao je frekvenciju 0,18 kod Sardinaca, ali nijedan od 125 Sardinaca nije imao trostruki alfa lokus, što sugerira da je prvi imao selektivnu prednost. Kiparski Grci imaju frekvenciju od 0,07 za pojedinačni alfa lokus. Među 645 proučenih japanskih ispitanika, Nakashima et al. (1990) pronašli su 10 heterozigotnih osoba za hromosom sa trostrukim lokusom alfa-globina. Dakle, učestalost triplikatnog alfa lokusa bila je 0,008 u ovoj populaciji, dok je učestalost pojedinačnog alfa-lokusa, tj. gena alfa-talasemije-2, mogla biti niža od 0,0008. Analiza haplotipova pokazala je da su trostruki alfa lokusi mogli imati višestruko porijeklo. Nakashima st al. (1990) komentirali su činjenicu da je u Melaneziji učestalost tripliciranog genotipa približno ista kao i u Japanu, dok je učestalost pojedinog alfa gena mnogo veća, kompatibilna sa selektivnom prednošću u odnosu na malarije. Liebhaber et al (1981) pronašli su identitet gena alfa-1-globina iz Azije i sa Kavkaza. Dalje, geni alfa-1 i alfa-2 imaju mnogo viši stepen homologije nego što bi se moglo predvidjeti iz vremena dupliranja prije divergencije ptica-sisari (prije oko 300 miliona godina). Liebhaber et al. (1981) ovo su predstavili kao dokaz za postojanje mehanizama za suzbijanje alelnih polimorfizama i za razmjenu genetičkih informacija u genskom kompleksu alfa-globin.^[13]

Lehmann i Carrell (1984) predložili su upotrebu sljedeće nomenklature za alfa-talasemije, na osnovu broja gena alfa-globina koji nedostaju ili su abnormalni:

• 1-alfa-talasemija (utišani tip);
• 2-alfa-talasemija, trans ili cis (osobina talasemije);
• 3-alfa-talasemija (Hb H bolest); i
• 4-alfa-talasemija (Hb Bartov hidrops fetalis). U ovoj shemi, homozigotna Hb konstantna opruga je 2-alfa-talasemija koja, ako se kombinira s cis 2-alfa-talasemijom heterozigotnom Hb konstantnom oprugom, daje 3-alfa-talasemiju i rezultira Hb H bolešću. Lehmann i Carrell (1984) takođe su predložili da se dva gena alfa-globina označe kao 5-primarni (sada alfa-2) i 3-primarni (sada alfa-1). Liebhaber i Cash (1985) opisali su metod za utvrđivanje da li je lokus alfa-1 ili alfa-2 mjesto određenih mutacija alfa-globina. Rubin i Kan (1985) opisali su osetljiv metod za određivanje koliko je gena alfa-globina prisutno. Imao je prednosti što nije zahtijevao probavu restrikcijskog enzima i elektroforezu u gelu i korištenje mnogo stabilnijeg izotopa (35) S umjesto 32 (P), za označavanje. Potreban je samo mali uzorak DNK. Predložena je primjena pristupa dijagnozi Downovog sindroma. Assum et al. (1985) dodali su četvrti polimorfizam na restrikcijskom mjestu u genskom klasteru alfa-globina. U poređenju sa klasterom beta-globina, čini se da klaster alfa-globina pokazuje siromaštvo DNK polimorfizma; međutim, Higgs et al. (1986) pokazali su izuzetan stepen polimorfizma DNK u grozdu alfa-globinskih gena. Uz to, RFLP haplotip povezan je s hipervarijabilnim regijama DNK.

Pseudo-alfa-1 (HBAP1), pseudogen, neispravan je u nekoliko aspekata, uključujući mutacije spojnih spojeva i prevremene terminacijske kodone. Hardison i dr. (1986) identifikovali su ranije neotkriveni pseudogen u klasteru alfa-globina. Studijama hibridizacije nije otkriven, već je pronađen samo analizom sekvence. Hardison i dr. (1986) sugeriraju da "divergentne kopije velikog broja gena mogu sadržavati značajan dio polahko renaturirajuće DNK genoma sisara." Novootkriveni pseudogen, koji će biti simboliziran kao HBAP2, nalazi se na samo 65 bp 3-prajmera do mjesta poliadenilacije zeta-1 (HBZP). Sekvenca je: 5-bazni - HBZ - HBZP - HBAP2 - HBA2 - HBA1—3-baznii. (Funkcionalni Hba gen miša nalazi se na hromosomu 11, ali pseudogeni su dispergirani u druge hromosome (npr. Hba-ps3 u mišjen hromosomu 15) (Popp et al., 1981; Leder et al., 1981; Eicher i Lee, 1991).)

Vandenplas et al. (1987) opisali su novi oblik alfa-0 talasemije u južnoafričkoj porodici utvrđen kroz slučaj Hb H bolesti. Nova delecija 22,8-23,7 kb DNK uklonila je tri pseudogena, kao i alfa-2 i alfa-1 gene. Budući da gen alfa-2-globina kodira većinu alfa-globina, moglo bi se očekivati da će talasemijska mutacija gena alfa-1-globina rezultirati manje ozbiljnim gubitkom sinteze alfa-lanca. Moi et al. (1987) opisao je inicijacijsku mutaciju kodona, AUG-to-GUG, u genu alfa-1-globina. Kao što je predviđeno, stepen interferencije sa sintezom alfa-globina bio je manji u ovoj mutaciji nego u mutaciji u inicijacijskom kodonu gena alfa-2-globina (vidi 141850). Hill i dr. (1987) opisali su jedinstven oblik nestanka Hb H bolesti na Papui Novoj Gvineji: sva četiri gena alfa bila su netaknuta. Komentirali su zapanjujuću razliku u hemoglobinopatijama koje se javljaju u jugoistočnoj Aziji i u Melaneziji. U bivšem području, Hb E, Hb konstantno prelazi i oblik delecije alfa-0-talasemije. U jugoistočnoj Aziji su svi uobičajeni, dok ti oblici nikada nisu pronađeni u Melanežana ili Polinežana.

Jarman i Higgs (1988) identificirali su visoko polimorfnu regiju otprilike 100 kb uzvodno od gena alfa-globina i označili je kao 5-primarni HVR. Ovo je vrijedan genetički marker za 16p. Higgs et al. (1989) dali su sveobuhvatan pregled molekulske genetike genskog klastera alfa-globina, uključujući njegove bolesti.

Hatton et al. (1990) iznijeli su dokaze o postojanju regije za kontrolu alfa-lokusa (LCRA). Ovo bi bilo usporedivo sa beta-LCR koji kontrolira ekspresiju beta-sličnih gena. Liebhaber et al. (1990) identificirali su osobu s alfa-talasemijom kod koje su strukturno normalni geni alfa-globina inicirani u cis-u diskretnom de novo delecijom od 35 kb koja se nalazi oko 30 kb 5-prim do klasr+tera gena alfa-globina. Zaključili su da delecija deaktivira ekspresiju gena alfa-globina uklanjanjem jedne ili više prethodno identificiranih regulatornih uzvodnih sekvenci, koje su ključne za ekspresiju gena alfa-globina.

Hemoglobinopatije alfa-globina mogu proizaći iz misens mutacija na bilo kojem od dva lokusa alfa-globina, HBA1 ili HBA2. Budući da normalni HBA1 i HBA2 geni kodiraju identični alfa globin, ovi mutanti se ne mogu dodijeliti njihovim specifičnim lokusima na osnovu analize proteina. Trag za lokcionirajuće mjesto, HBA1 nasuprot HBA2, pruža relativna koncentracija alfa-globinskog mutanta u eritrocitima na osnovudva do tri puta višeg nivoa ekspresije gena HBA2 (Liebhaber et al., 1986 ). Međutim, budući da varijable kao što su stabilnost proteina, efikasnost formiranja hemoglobinskog tetramera i drugi faktori mogu utjecati na stabilne nivoe globinskih mutanata, konačna dodjela lokusa mora se izravno odrediti. Cash et al. (1989) kvantifikovali su ekspresiju dva strukturna mutanta alfa-globina pronađena u karipskom basenu, Fort de Franceu i španskom gradu i pokazali da su mutanti HBA1 i HBA2, na osnovu niske ili visoke ekspresije.

Wilkie et al. (1991) opisali su velike polimorfne varijacije dužine u terminalnom području od 16p (16p13.3) fizičkim povezivanjem lokusa alfa-globina sa sondama na ponavljanja povezane sa telomerama. Pronašli su tri alela u kojima geni alfa-globina imaju 170 kb, 350 kb ili 430 kb od telomera. Otkriveno je da dva najčešća alela sadrže različite terminalne segmente, počevši od 145 kb distalno od gena alfa-globina. Iza ove granice ovi aleli su nehomologni, ali svaki sadrži sekvence povezane s drugim, različitim završecima hromosoma. Ovaj polimorfizam veličine hromosoma vjerovatno je nastao povremenim razmjenama između subtelomernih regija nehomolognih hromozoma. Istaklnuli su mogućnost da visoka frekvencija trisomije 16 može biti povezana sa ovom nehomologijom dva uobičajena alela 16pter u njihovoj subtelomernoj regiji. Huisman et al. (1996) utvrdili su je da je od 141 kodona gena alfa-globina (ne postoje razlike u sekvenci između kodirajućih regija alfa-2 i alfa-1 gena), čak 99 utvrđeno da je mutirano; za nekoliko su otkrivene po tri ili četiri mutacije, dok je pet mutacija poznato za kodone 23, 75 i 94 i šest za kodon 141. Izgleda da se mutacije javljaju nasumično; prema tome, bilo koja od tri baze zamijenjena je u 199 poznatih mutanata alfa-globinskih gena.

Sugestija da je alfa (+)-talasemija postigla visoku učestalost u nekim populacijama kao rezultat malarijom zasnovane selekcije u brojnim epidemiološkim studijama. U jugozapadnom pacifičkom regionu postoji zapanjujuća geografska korelacija između učestalosti alfa (+)-talasemije i endemičnosti Plasmodium falciparum. Allen et al. (1997) poduzeli su prospektivnu studiju kontrole slučaja djece s teškom malarijom na sjevernoj obali Papue Nove Gvineje, gdje je prijenos malarije intenzivan i alfa (+)-talasemija pogađa više od 90% populacije (homozigoti čine oko 55% i heterozigoti 37% populacije). U poređenju sa normalnom djecom, rizik od teške malarije iznosio je 0,40 kod homozigota alfa (+)-talasemije i 0,66 kod heterozigota. Neočekivano, rizik od prijema u bolnicu sa infekcijama koje nisu malarija takođe je smanjen na sličan stepen kod homozigota (0,36) i heterozigota (0,63). Ova klinička studija pokazala je da gen za rezistenciju na malariju štiti od bolesti uzrokovanih infekcijama koje nisu malarija. Smanjenje smrtnosti veće od one koja se direktno pripisuje malariji zabilježeno je nakon prevencije malarije insekticidima, hemoprofilaksom i mrežama impregniranim insekticidima. Prethodna zapažanja da direktna smrtnost od malarije ne može objasniti uočene učestalosti gena hemoglobina S sugeriraju da se nalazi ove studije mogu podjednako odnositi i na druge gene otpornosti na malariju.

Fung et al. (1999) izvijestili su o tri slučaja homozigotne alfa-talasemije koji su preživjeli i nakon dobi novorođenčeta, svi s hipospadijom. Pregledom literature utvrđena su još dva slučaja. Sugeriraju da su hipospadije mogle biti sekundarne u odnosu na edem in utero, što je dovelo do neuspjeha fuzije urogenitalnih nabora ili zbog defekta ili delecije drugog gena u 16p13.3.

Iz rada na mišjem modelu alfa-talasemije, Leder et al. (1999) pokazali su da normalan beta-globinski alel može djelovati kao modificirajući gen koji pojačava težinu alfa-talasemije.^[14][15] Otkrili su da je na fenotip alfa-talasemije snažno uticala genetička podloga mutacija; kada su oba mutirana gena bila na hromosomu izvedenom iz soja 129, fenotip je bio ozbiljan, dok je bio blag kada je gen 129 bio na hromosomu i C57BL / hromosomu 6. Mapiranje veza ukazalo je da je modificirajući gen vrlo usko povezan s lokusom beta-globina (lod rezultat = 13,3). Nadalje, ozbiljnost fenotipa korelirala je s veličinom inkluzijskih tijelasa beta-globinom, koja se akumuliraju u crvenim krvnim zrncima i vjerovatno ubrzavaju njihovo uništavanje. Glavni beta-globinski lanci kodirani dva soja razlikovali su se po tri aminokiseline, od kojih je jedna supstitucija glicin-cistein na položaju 13. Cys13 bi trebao biti dostupan za međusobno povezivanje disulfida i posljedičnu agregaciju između viška beta-lanaca. Ova normalna polimorfna varijacija između mišjih beta-globinskih lanaca mogla bi objasniti modificirajuće djelovanje nepovezanog lokusa beta-globina. Ovdje varijacija ozbiljnosti fenotipa ne bi ovisila o promjeni omjera između alfa i beta lanaca, već o hemijskoj prirodi normalnog beta lanca, koji je višak. Ovaj rad je također pokazao da modificiranje gena može biti normalna varijanta koju će, bez očiglednog fiziološkog obrazloženja, biti teško identificirati samo na osnovu strukture.

De Gobbi et al. (2006) su identifikovali patogenski mehanizam u osnovi varijantnog oblika nasljednog poremećaja krvi alfa-talasemije. Studije udruživanja pogođenih pojedinaca iz Melanezije lokalizirale su osobinu bolesti u telomernom području ljudskog hromosoma 16, što uključuje klaster alfa-globinskog gena, ali konvencionalnim pristupima nisu otkrivene molekulske greške. Nakon ponovnog sekvenciranja i korištenja kombinacije imunoprecipitacije hromatina i analize ekspresije na pločastom oligonukleotidnom nizu, De Gobbi et al. (2006) identificirali su regulatorni jednonukleotidni polimorfizam (rSNP) u negeničnom području između gena alfa-globina i njihovih uzvodnih regulatornih elemenata. RSNP stvara novi element sličan promotoru koji ometa normalnu aktivaciju svih globinskih gena nalik alfa-poput. Zaključili su da njihov rad ilustrira strategiju razlikovanja između neutralnih i funkcionalno važnih rSNP-ova, a također identificira i patogenezni mehanizam koji bi mogao biti temelj drugih genetičkih bolesti.^[16]

Schoenfelder et al. (2010) otkrili su da su se miš Hbb i Hba povezali sa stotinama aktivnih gena iz gotovo svih hromosoma u jedarnim žarištima koje su nazvali „fabrikama transkripcije“. Dva gena globina poželjno su povezana sa specifičnim i djelomično preklapajućim podskupom aktivnih gena. Takođe su primijetili da ekspresija lokusa Hbb ovisi o Klf1, dok je ekspresija lokusa Hba samo djelomično ovisna o Klf1. Imunofluorescentna analiza mišjih eritroidnih ćelija pokazala je da je većina Klf1 lokalizirana u citoplazmi i da je jedarni Klf1 prisutan na diskretnim mjestima koja se preklapaju sa žarištima RNAII. Klf1 nokaut-miša u eritroidnim ćelijama posebno je poremetio povezanost gena reguliranih Klf1 unutar mreže povezane sa Hbb. Klf1 je nokautom slabije poremetio interakcije unutar određene Hba mreže. Zaključili su da regulacija transkripcije uključuje složenu trodimenzijsku mrežu, a ne faktore koji izolirano djeluju na pojedinačne gene.^[17]

Historija

Gandini et al. (1977) zaključili su, kako se ispostavilo, pogrešno, da su alfa okusi na dugom kraku hromosoma 4 (4q28-q34). Zaključak je zasnovan na otkriću prekomjerne sinteze alfa lanaca kod pacijenata sa dupliciranjem ove regije.

Reference

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000225323 - Ensembl, maj 2017
2. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
3. "Entrez Gene: HBAP1 hemoglobin, alpha pseudogene 1".
4. Deisseroth, A., Hendrick, D. Human alpha-globin gene expression following chromosomal dependent gene transfer into mouse erythroleukemia cells. Cell 15: 55-63, 1978. PubMed: 279411
5. Deisseroth, A., Nienhuis, A., Turner, P., Velez, R., Anderson, W. F., Ruddle, F. H., Lawrence, J., Creagan, R. P., Kucherlapati, R. S. Localization of the human alpha globin structural gene to chromosome 16 in somatic cell hybrids by molecular hybridization assay. Cell 12: 205-218, 1977. PubMed: 561664
6. Deisseroth, A., Velez, R., Nienhuis, A. W. Hemoglobin synthesis in somatic cell hybrids: independent segregation of the human alpha- and beta-globin genes. Science 191: 1262-1263, 1976. PubMed: 943846
7. Weitkamp, L. R., Stamatoyannopoulos, G., Rowley, P. T., Kirk, R. L. The linkage relationships of the haemoglobin beta, delta and alpha loci with 34 genetic marker systems. Ann. Hum. Genet. 41: 61-75, 1977. PubMed: 921219
8. Gerhard, D. S., Kawasaki, E. S., Bancroft, F. C., Szabo, P. Localization of a unique gene by direct hybridization in situ. Proc. Nat. Acad. Sci. 78: 3755-3759, 1981. [PubMed]: 6943581
9. Buckle, V. J., Higgs, D. R., Wilkie, A. O. M., Super, M., Weatherall, D. J. Localisation of human alpha globin to 16p13.3-pter. J. Med. Genet. 25: 847-849, 1988. [PubMed]: 3236367
10. Orkin, S. H. The duplicated human alpha globin lie close together in cellular DNA. Proc. Nat. Acad. Sci. 75: 5950-5954, 1978. PubMed: 282616
11. Wilson, J. T., deRiel, J. K., Forget, B. G., Marotta, C. A., Weissman, S. M. Nucleotide sequence of 3-prime untranslated portion of human alpha globin mRNA. Nucleic Acids Res. 4: 2353-2368, 1977. [PubMed]: 909779
12. Musumeci, S., Schiliro, G., Pizzarelli, G., Fischer, A., Russo, G. Thalassemia of intermediate severity resulting from the interaction between alpha- and beta-thalassemia. J. Med. Genet. 15: 448-451, 1978. [PubMed: 745216
13. Liebhaber, S. A., Goossens, M., Kan, Y. W. Homology and concerted evolution at the alpha-1 and alpha-2 loci of human alpha-globin. Nature 290: 26-29, 1981. [PubMed]: 7010180
14. Leder, A., Swan, D., Ruddle, F., D'Eustachio, P. D., Leder, P. Dispersion of alpha-like globin genes of the mouse to three different chromosomes. Nature 293: 196-200, 1981. PubMed: 6168916
15. Leder, A., Miller, H. I., Hamer, D. H., Seidman, J. G., Norman, B., Sullivan, M., Leder, P. Comparison of cloned mouse alpha- and beta-globin genes: conservation of intervening sequence locations and extragenic homology. Proc. Nat. Acad. Sci. 75: 6187-6191, 1978. PubMed: 282635
16. De Gobbi, M., Viprakasit, V., Hughes, J. R., Fisher, C., Buckle, V. J., Ayyub, H., Gibbons, R. J., Vernimmen, D., Yoshinaga, Y., de Jong, P., Cheng, J.-F., Rubin, E. M., Wood, W. G., Bowden, D., Higgs, D. R. A regulatory SNP causes a human genetic disease by creating a new transcriptional promoter. Science 312: 1215-1217, 2006. PubMed: 16728641
17. Schoenfelder, S., Sexton, T., Chakalova, L., Cope, N. F., Horton, A., Andrews, S., Kurukuti, S., Mitchell, J. A., Umlauf, D., Dimitrova, D. S., Eskiw, C. H., Luo, Y., Wei, C.-L., Ruan, Y., Bieker, J. J., Fraser, P. Preferential associations between co-regulated genes reveal a transcription interactome in erythroid cells. Nature Genet. 42: 53-61, 2010. PubMed: 20010836

Dopunska literature

• Proudfoot NJ, Brownlee GG (1976). "3' non-coding region sequences in eukaryotic messenger RNA". Nature. 263 (5574): 211–4. Bibcode:1976Natur.263..211P. doi:10.1038/263211a0. PMID 822353. S2CID 4211839.
• Fougerousse F, Meloni R, Roudaut C, Beckmann JS (1992). "Dinucleotide repeat polymorphism at the human hemoglobin alpha-1 pseudo-gene (HBAP1)". Nucleic Acids Res. 20 (5): 1165. doi:10.1093/nar/20.5.1165. PMC 312136. PMID 1549498.
• Hess J, Perez-Stable C, Wu GJ, et al. (1985). "End-to-end transcription of an Alu family repeat. A new type of polymerase-III-dependent terminator and its evolutionary implication". J. Mol. Biol. 184 (1): 7–21. doi:10.1016/0022-2836(85)90039-7. PMID 2411938.
• Safaya S, Rieder RF (1988). "Dysfunctional alpha-globin gene in hemoglobin H disease in blacks. A dinucleotide deletion produces a frameshift and a termination codon". J. Biol. Chem. 263 (9): 4328–32. PMID 2831226.
• Marotta CA, Forget BG, Weissman SM, et al. (1974). "Nucleotide sequences of human globin messenger RNA". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 71 (6): 2300–4. Bibcode:1974PNAS...71.2300M. doi:10.1073/pnas.71.6.2300. PMC 388440. PMID 4135409.
• Perez-Stable C, Ayres TM, Shen CK (1984). "Distinctive sequence organization and functional programming of an Alu repeat promoter". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81 (17): 5291–5. Bibcode:1984PNAS...81.5291P. doi:10.1073/pnas.81.17.5291. PMC 391689. PMID 6089189.
• Proudfoot NJ, Gil A, Maniatis T (1983). "The structure of the human zeta-globin gene and a closely linked, nearly identical pseudogene". Cell. 31 (3 Pt 2): 553–63. doi:10.1016/0092-8674(82)90311-7. PMID 6297773. S2CID 36907055.
• Goodbourn SE, Higgs DR, Clegg JB, Weatherall DJ (1983). "Molecular basis of length polymorphism in the human zeta-globin gene complex". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (16): 5022–6. Bibcode:1983PNAS...80.5022G. doi:10.1073/pnas.80.16.5022. PMC 384180. PMID 6308667.
• Orkin SH, Michelson A (1980). "Partial deletion of the alpha-globin structural gene in human alpha-thalassaemia". Nature. 286 (5772): 538–40. Bibcode:1980Natur.286..538O. doi:10.1038/286538a0. PMID 7402334. S2CID 4251647.
• Proudfoot NJ, Maniatis T (1980). "The structure of a human alpha-globin pseudogene and its relationship to alpha-globin gene duplication". Cell. 21 (2): 537–44. doi:10.1016/0092-8674(80)90491-2. PMID 7407925. S2CID 54360867.