HLA-DR | |
---|---|
Identifikatori | |
Simbol | DR
|
HLA-DR je MHC klasa II receptor ćelijske površine kodiran kompleksom HLA na hromosomu 6, regija 6p21.31. Kompleks HLA-DR-a (Human Leukocitni Antigen – DR izotip) i peptida, dug uglavnom između devet i 30 aminokiselina , čini ligand za T-ćelijski receptor (TCR). HLA (ljudski leukocitni antigeni) su prvobitno definisani kao antigeni na površini ćelije koji posreduju bolest transplantata protiv domaćina. Identifikacija ovih antigena dovela je do većeg uspjeha i dugovječnosti u transplantaciji organa.
Antigeni koji su najodgovorniji za gubitak transplantata su HLA-DR (prvih šest mjeseci), HLA-B (prve dvije godine) i HLA-A (dugotrajno preživljavanje).[1] Dobro podudaranje ovih antigena između domaćina i donora je najkritičnije za postizanje preživljavanja transplantata.
HLA-DR je također uključen u nekoliko autoimunskih stanja, podložnost bolestima i otpornost na bolesti. Takođe je blisko povezan sa HLA-DQ i ova veza često otežava rješavanje faktora koji je više uzročnik bolesti.
HLA-DR molekule se povećavaju kao odgovor na signalizaciju. U slučaju infekcija, peptid (kao što je peptid stafilokoknog enterotoksina I) je vezan za DR molekulu i predstavljen na nekoliko od velikog broja receptora T-ćelija koji se nalaze na T-pomoćnim ćelijama. Ove ćelije se zatim vezuju za antigene na površini B-ćelija, stimulišući proliferaciju B-ćelija.
Primarna funkcija HLA-DR je da prezentira peptidne antigene, potencijalno stranog porijekla, imunskom sistemu u svrhu izazivanja ili supresije T-(pomoćnika)- ćelijske reakcije koje na kraju dovode do proizvodnje antitijela protiv istog peptidnog antigena. Ćelije koje prezemntiraju antigen (makrofagi, B-ćelije i dendritke ćelije) su ćelije u kojima se obično nalaze DR. Povećana količina DR 'antigena' na površini ćelije često je odgovor na stimulaciju, te je stoga DR također marker za imunsku stimulaciju.
HLA-DR je αβ heterodimer, receptor ćelijske površine, čija svaka podjedinica sadrži dva ekstracelularna domena, domen koji se proteže kroz membranu i citoplazmatski rep. I α i β lanci su usidreni u membrani. N-terminalni domen zrelog proteina formira alfa-heliks koji čini izloženi dio veznog žlijeba, C-terminalni citoplazmatski region je u interakciji sa drugim lancem, formirajući beta-list ispod žlijeba za vezivanje koji se proteže do ćelijske membrane. Većina peptidnih kontaktnih pozicija nalazi se u prvih 80 ostataka svakog lanca.
Genetika HLA-DR je složena. HLA-DR je kodiran sa nekoliko lokusa i nekoliko 'gena' različitih funkcija na svakom lokusu. DR α-lanac je kodiran pomoću lokusa HLA-DRA. Za razliku od ostalih DR lokusa, funkcionalne varijacije u zrelim DRA genskim proizvodima su odsutne. (Napomena: vidi tabelu Broj varijantnih alela HLA-DR lokusa- smanjuje potencijalne funkcionalne kombinacije sa ~1400 na ~400 (tabela nije tačna jer se novi aleli neprestano dodaju; nisu svi novi aleli funkcionalne varijante zrelih podjedinica).
DR | DR-DQ | DR | DQ | Frekvencija | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Serotip | Haplotip | B1 | A1 | B1 | %[2] | ||
DR1 | DR1-DQ5 | 01:01 | 01:01 | 05:01 | 9. | 1 | |
01:02 | 01:01 | 05:01 | 1. | 4 | |||
01:03 | 01:01 | 05:01 | 0. | 5 | |||
DR3 | DR3-DQ2 | 03:01 | 05:01 | 02:01 | 13. | 1 | |
DR4 | DR4-DQ7 | 04:01 | 0300 | 03:01 | 5. | 4 | |
04:07 | 0300 | 03:01 | 0. | 9 | |||
DR4-DQ8 | 04:01 | 0300 | 03:02 | 5. | 0 | ||
04:02 | 0300 | 03:02 | 1. | 0 | |||
04:03 | 0300 | 03:02 | 0. | 4 | |||
04:04 | 0300 | 03:02 | 3. | 9 | |||
04:05 | 0300 | 03:02 | 0. | 3 | |||
DR7 | DR7-DQ2 | 07:01 | 02:01 | 02:02 | 11. | 1 | |
DR7-DQ9 | 07:01 | 02:01 | 03:03 | 3. | 7 | ||
DR8 | DR8-DQ4 | 08:01 | 04:01 | 04:02 | 2. | 2 | |
DR8-DQ7 | 08:03 | 06:01 | 03:01 | 0. | 1 | ||
DR9 | DR9-DQ9 | 09:01 | 0300 | 03:03 | 0. | 8 | |
DR10 | DR10-DQ5 | 10:01 | 01:04 | 05:01 | 0. | 7 | |
DR11 | DR11-DQ7 | 11:01 | 05:05 | 03:01 | 5. | 6 | |
11:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 3 | |||
11:04 | 05:05 | 03:01 | 2. | 7 | |||
DR12 | DR12-DQ7 | 12:01 | 05:05 | 03:01 | 1. | 1 | |
DR13 | DR13-DQ6 | 13:01 | 01:03 | 06:03 | 5. | 6 | |
13:02 | 01:02 | 06:04 | 3. | 4 | |||
13:02 | 01:02 | 06:09 | 0. | 7 | |||
DR13–DQ7 | 13:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 7 | ||
DR14 | DR14 – DQ5 | 14:01 | 01:04 | 05:03 | 2. | 0 | |
DR15 | DR15-DQ6 | 15:01 | 01:02 | 06:02 | 14. | 2 | |
15:02 | 01:03 | 06:01 | 0. | 7 | |||
DR16 | DR16–DQ5 | 16:01 | 01:02 | 05:02 | 1. | 0 |
DR β-lanac[3] je kodiran sa četiri lokusa, međutim ne više od tri funkcionalna lokusa prisutna su u jednoj jedinki, a ne više od dva na jednom hromosomu. Ponekad osoba može imati samo dvije kopije istog lokusa, DRB1*. HLA-DRB1 lokus je sveprisutan i kodira veoma veliki broj funkcionalno varijabilnih genskih proizvoda (HLA-DR1 do HLA-DR17). HLA-DRB3 lokus kodira HLA-DR52 specifičnost, umjereno je varijabilan i promjenjivo je povezan sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB4 lokus kodira HLA-DR53 specifičnost, ima neke varijacije i povezan je sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB5 lokus kodira HLA-DR51 specifičnost, koja je obično nepromjenjiva i povezana je sa HLA-DR2 tipovima.
HLA-DR | ||||
---|---|---|---|---|
HLA | -A1 | -B1 | -B3 to -B51 | Potencijalno |
Lokus | # | # | # | Kombinacije |
Aleli[3][4] | 3 | 463 | 74 | 1.635 |
Jedinstveni polipeptid | 2 | 394 | 57 | 902 |
Kontaktna varijanta | 1 | ~300 | ~30 | ~330 |
1DRB3, DRB4, DRB5 kod ljudi su varijabilno prisutni |
Postoji visok nivo diverziteta alela kod HLA DRB1, drugi je nakon HLA-B lokusa po broju alelnih varijanti. Ova dva lokusa su sa najvećom stopom varijacije sekvence unutar ljudskog genoma. To znači da HLA-DRB1 brzo evoluira, mnogo brže od gotovo svih drugih lokusa koji kodiraju proteine. Velik dio varijacija kod HLA DRB1 javlja se na pozicijama kontakta peptida u žlijebu za vezivanje, kao rezultat toga mnogi aleli mijenjaju način na koji DR vezuje peptidne ligande i mijenja repertoar koji svaki receptor može vezati. To znači da je većina promjena funkcionalne prirode, te da su stoga pod selekcijom. U HLA regiji, geni su pod heterozigotnom ili balansirajućom selekcijom, iako se čini da su određeni aleli pod pozitivnom ili negativnom selekcijom, bilo u prošlosti ili sadašnjosti
HLA općenito evoluira putem procesa konverzija gena, što je oblik kratke udaljenosti ili 'neuspjele' genetička rekombinacija. Funkcionalni motivi u genima razmjenjuju se, kako bi se formirali novi aleli, a često i nove, funkcionalno različite DR izoforme. HLA-DR predstavlja ekstremni primjer ovoga. Istraživanje X-vezanih lokusa otkriva da je većina ljudskih lokusa podvrgnuta fiksaciji u posljednjih 600.000 godina, a diploidni lokusi su prošli značajan dio fiksacije u tom vremenskom periodu.
Nivo duboke divergencije na X-vezanim lokusima ukazuje da su lokusi bili blizu fiksacije ili fiksirani na kraju ljudskog populacijskog uskog grla prije 100.000 do 150.000 godina. HLA-DR lokus predstavlja veliki izuzetak od ovog zapažanja.[5] Na osnovu distribucije glavnih grupacija u ljudskoj populaciji moguće je tvrditi da je više od deset glavnih varijanti preživjelo populacijski usko grlo. Ovo zapažanje podržano je konceptom koeficijenta heterozigotne selekcije koji djeluje na HLA-DR i na HLA-DRB1 lokusu u većoj mjeri u odnosu na HLA-DQB1 i HLA-DPB1 . Većina HLA alela prisutnih u ljudskoj populaciji može se objasniti konverzijom gena između ovih drevnih predačkih tipova,[6] od kojih neki opstaju u postojećoj populaciji.
Serotipovi HLA-DRB1 genskih proizvoda | ||
Podijeljeni antigeni | ||
HLA-DR1 | ||
HLA-DR2 | HLA-DR15 | HLA-DR16 |
HLA-DR3 | HLA-DR17 | HLA-DR18 |
HLA-DR4 | ||
HLA-DR5 | HLA-DR11 | HLA-DR12 |
HLA-DR6 | HLA-DR13 | HLA-DR14 |
HLA-DR7 | ||
HLA-DR8 | ||
HLA-DR9 | ||
HLA-DR10 |
Tabela ispod pruža veze do podstranica s informacijama o distribuciji, genetičkoj povezanost i povezanost bolesti za HLA-DR serogrupe.
DRB1 je povezan sa drugim DRB lokusima na četiri načina.
non-DRB1 | Vezani DRB1 antigeni | |||
---|---|---|---|---|
antigens | Antigeni | |||
Nijedan | DR1 | DR8 | DR10 | |
DR51 | DR2 | DR15 | DR16 | |
DR52 | DR3 | DR17 | DR18 | |
DR5 | DR11 | DR12 | ||
DR6 | DR13 | DR14 | ||
DR53 | DR4 | DR7 | DR8 | DR9 |