Hinokitiol

Hinokitiol (β-thujaplicin) je prirodni monoterpen kojeg možemo pronaći u drveću biljne porodice čempresovki (Cupressaceae). Derivat je tropolona i jedan od thujaplicina.[1] Hinokitiol se široko koristi u sredstvima za oralnu njegu i za liječenje zbog svog antivirusnog[2], antimikrobnog[3] i protuupalnog[4] djelovanja. Hinokitiol je ionofor cinka i gvožđa, dodatno je odobren kao aditiv u hrani.[5]

Naziv Hinokitiol potječe od činjenice da je prvo izoliran u tajvanskom čempresu 1936. godine.[6] Prisutan je u japanskom čempresu, dok je oko 0.04% mase kod smreke kanarskih otoka (Juniperus cedrus), četinara iz porodice čempresa - japanska hiba (Thujopsis dolabrata) i kod golemih tuja (Thuja plicata). Hinokitiol može biti izdvojen iz kedrova drva korištenjem rastvarača i ultrazvuka.[7] Hinokitiol je strukturno povezan s tropolom koji sadrži manjak izopropanola. Organski spojevi tropolona poznati su kao kelatni agensi.

Antimikrobno djelovanje

[uredi | uredi izvor]

Hinokitiol ima širok spektar bioloških aktivnosti, od kojih su mnoge navedene i opisane u stručnoj literaturi. Prvo i najpoznatije je antimikrobno djelovanje koje pomaže organizmu u borbi protiv bakterija i gljivica, neovisno o otpornosti na antibiotike.[8][9]

Hinokitiol je pokazao efikasnot u borbi protiv Streptococcus Pneaumonie, Streptococcus Mutans i Streptococcus Aureus, uobičajenih ljudskih patogena.[10][11] Također, hinokitiol ima inhibitorne učinke na klamidiju, odnosno Chlamydia trachomatis te može biti korišten kao lijek za oralnu upotrebu.[12][13]

Antivirusno djelovanje

[uredi | uredi izvor]

Posljednja istraživanja pokazala su da Hinokitiol sadrži antivirusno djelovanje kada se koristi s cinkom u borbi protiv virusa u ljudskom organizmu, kao što su Koksaki virus i Mengovirus.[14] Liječenje virusnih infekcija pokazuje velik ekonomski napredak i ima veliki značaj za Svjetsku zdravstvenu organizaciju. Oštećujući virusnu preradu poliproteina, hinokitiol inhibira virusnu replikaciju. Međutim, ova sposobnost ovisi o dostupnosti dvovalentnih jona metala, jer je hinokitiol njegov helator.[15] Prisutnost cinka u kombinaciji sa Hinokitiolom podržava ove mogućnosti i daljni tekst govori više o tome.

Ostala djelovanja

[uredi | uredi izvor]

Pored antimikrobnog djelovanja širokog spektra, hinokitiol posjeduje i protivupalno i protivumorsko djelovanje, okarakterizirano u brojnim in vitro ispitivanjima ćelija i in vivo ispitivanjima na životinjama. Hinokitiol inhibira ključne markere i puteve upale, poput TNF-a i NF-kB, i trenutno se istražuje njegov potencijal za liječenje hroničnih upalnih ili autoimunih stanja. Otkriveno je da je hinokitiol pokazivao citotoksičnost na nekoliko istaknutih ćelija karcinoma inducirajući autofagične procese.[16][17]

Istraživanje povezano s koronavirusom

[uredi | uredi izvor]

Potencijalni antivirusni efekti hinokitiola proizlaze iz njegovog djelovanja kao cinološki ionofor. Hinokitiol omogućava priliv cinkovih iona u ćelije koji inhibiraju umnožavanje RNA virusa i na taj način inhibira replikaciju virusa.[14] Neki značajni RNA virusi uključuju virus ljudskog gripa, odnosno SARS [18]. Ioni cinka bili su u stanju da značajno inhibiraju replikaciju virusa u ćelijama i dokazali su da njihovo djelovanje zavisi od prisutnosti cinka. Ova studija je rađena sa cinkovim ionofornim piritionom, koji djeluje vrlo slično hinokitiolu.[18]

U istraživanjima ćelija zaključeno je da hinokitiol inhibira multiplikaciju humanog rinovirusa, koksaki virusa i mengovirusa... Hinokitiol inhibira replikaciju pikornavirusa ometajući preradu virusnog poliproteina, a antivirusna aktivnost hinokitiola ovisi o dostupnosti iona cinka.[19]

Ionofor željeza

[uredi | uredi izvor]

Dokazano je da Hinokitiol obnavlja proizvodnju hemoglobina kod glodara. Hinokitiol djeluje kao ionofor željeza za protok željeza u ćelije,[20][21] povećavajući nivo željeza u ćeliji. Otprilike 70% željeza se nalazi u crvenim krvnim zrncima čovjeka, posebno u proteinu hemoglobina. Željezo je bitno za razvoj svih živih organizama, i presudan je element nekoliko anatomskih funkcija kao što su sinteza transporta kisika, sinteza deoksiribonukleinske kiseline (DNK) i transport elektrona, te nedostatak željeza može dovesti do krvnih poremećaja poput anemije, koja može biti  štetna za fizičko i mentalno zdravlje.[22]

Sinergizam cinka

[uredi | uredi izvor]

Hinokitiol je ionofor cinka i smatra se da ova sposobnost inhibira replikaciju virusa. Ukratko, kao ionofor cinka, Hinokitiol pomaže u transportu molekula u ćelije kroz plazma membranu ili unutarćelijsku membranu, povećavajući tako unutarćelijsku koncentraciju navedene molekule (naprimjer, cink). Stoga, iskorištavanjem antivirusnih sposobnosti cinka, u kombinaciji sa Hinokitiolom, može se ubrzati unos cinka.[23]

Istraživanje povezano s liječenjem raka

[uredi | uredi izvor]

U istraživanjima životinjskih ćelija, dokazano je da hinokitiol inhibira metastaze [24][25] i ima antiproliferativni učinak na ćelije raka.[8][26][27][28][29][30]

Nedostatak cinka

[uredi | uredi izvor]

U nekim ćelijama raka je dokazan nedostatak cinka i vraćanje optimalnih unutar-ćelijskih nivoa cinka može dovesti do supresije rasta tumora. Hinokitiol je ionofor cinka, međutim potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdile efikasne koncentracije za medicinsku upotrebu.

• "Dejstvo cinka u prehrani utiče na rast melanoma i eksperimentalne metastaze ..."[31]

• "Dijetalni nedostatak cinka podstiče razvoj raka jednjaka..."[32]

• "Povezanost između nivoa cinka u serumu i raka pluća: metaanaliza opservacijskih studija ..."[33]

• "Napredak u istraživanju odnosa između nedostatka cinka, srodnih mikroRNA i karcinoma jednjaka ..."[34]

Proizvodi koji sadrže hinokitiol

[uredi | uredi izvor]

Hinokitiol se puno koristi u proizvodima široke potrošnje: kozmetike, paste za zube, oralne sprejeve, kreme za sunčanje i rast kose. Jedan od vodećih brendova u prodaji proizvoda za široku potrošnju je Hinoki Clinical. Tvrtka (1956.) osnovana je ubrzo nakon što je 1955.[35] počelo prvo "industrijsko vađenje hinokitiola." Hinokitiol trenutno ima preko 18 različitih asortimana proizvoda s hinokitiolom kao sastojkom. Druga marka, "Relief Life" [36], pohvalila se uspješnom prodajom paste za zube "Dental Series" koja sadrži hinokitiol.[37] Ostali značajni proizvođači proizvoda na bazi hinokitiola su: Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals, SS Pharmaceuticals. Osim Azije, kompanije poput Swanson Vitamins® počinju primjenu hinokitiola u potrošačkim proizvodima na tržištima poput Sjedinjenih Američkih Država [38] i Australije [39]. 2006. godine hinokitiol je kategoriziran na Popisu domaćih supstanci u Kanadi kao nepostojan, neakumulativan i neotrovan za vodene organizme.[40] Radna grupa za zaštitu okoliša (EWG), američka aktivistička skupina, posvetila je stranicu sastojku hinokitiol, ukazujući na to da je "mala opasnost“ u područjima kao što su "Alergije i imunotoksičnost", "Rak" i "Razvojna i reproduktivna toksičnost" [41] dajući Hinokitiolu ocjenu 1-2. Za razliku od ocjene Hinokitiola, propilparaben, sastojak koji se i dalje prodaje u različitim sredstvima za ispiranje usta, pokazuje veliku toksičnost i opasnost. Evropska komisija za smanjenje hormonskog poremećaja propilparaben smatra ljudskim endokrinim razaračem[42] ocjenjujući ga ocjenom 4–6 na web stranici EWG-a.

Dr ZinX

[uredi | uredi izvor]

2. aprila 2020. Advance Nanotek[43],  australijski proizvođač cinkovog oksida, podnio je zajedničku prijavu patenta AstiVita Limited[44] , za antivirusni sastav koji objedinjuje različite proizvode za oralnu njegu [45] koji sadrže hinokitiol kao vitalnu komponentu. Brend koji sada uključuje ovaj novi izum naziva se Dr ZinX i vjerovatno će svoju kombinaciju Cink + Hinokitiol objaviti 2020. 18. maja 2020.[46][47] dr. ZinX je objavio rezultate ispitivanja pod nazivom “Kvantitativni test za procjenu virucidnih aktivnosti na području medicine“ [48][49]. Rezultati testa pokazali su '3.25 log', odnosno 99.9 postotnu redukciju čiste koncentracije u vremenskom razdoblju od pet minuta protiv tzv. mačjeg koronavirusa (Feline Coronavirus).[50]

Cink se pokazao kao bitan dodatak prehrane, a istraživanja su pokazala kako 17,3% globalnog stanovništva sadrži neadekvatan unos.[51][52]

Obećavajuća budućnost

[uredi | uredi izvor]

Počevši od 2000-ih, istraživači su prepoznali da hinokitiol može biti koristan kao lijek, posebno za inhibiranje bakterije Chlamydia trachomatis.

Hemičar Martin Burke i kolege sa Univerziteta u Ilinoisu u Urbani-Champaign i na drugim ustanovama otkrili su značajnu medicinsku upotrebu za hinokitiol. Burkeov cilj bio je prevladati neredovit transport željeza kod životinja. Nedostatci nekoliko proteina mogu dovesti do nedostatka željeza u ćelijama (anemija) ili suprotan efekat, Hemohromatozu. Koristeći kulture kvasca, osiromašenih genoma surogata, istraživači su pregledali zbirku malih biomolekula na znakove transporta željeza i samim tim rasta ćelija. Hinokitiol se pojavio kao sredstvo koje je vratilo funkcionalnost ćelije. Daljnjim radom tima uspostavljen je mehanizam pomoću kojeg hinokitiol obnavlja ili smanjuje željezo u ćelijama. Zatim su prebacili svoju studiju na sisare i otkrili da kada su glodari, koji su kroz procese evolucije prilagođeni za nedostatak proteina željeza hranjeni hinokitiolom, oni su dobili povećan unos željeza u crijevima. U sličnoj studiji na zebrama, molekul je obnovio proizvodnju hemoglobina. Komentar na rad gospodina Burke-a, odnosno nadimak koji je dodijeljen djelovanju Hinokitiola jest "Molekula željeznog čovjeka". Nadimak je istovremeno pogodan, a i ironičan jer prevedeno ime nalaznika Nozoe-a na egleski jezik glasi "Čelični čovjek" (Iron Man).

Provedena su i značajna istraživanja oralnih primjena lijeka s obzirom na povećanu potražnju za oralnim proizvodima na bazi Hinokitiola. Jedna takva studija povezana s 8 različitih institucija u Japanu pod naslovom: "Antibakterijski učinak Hinokitiola protiv antibiotika i patogenih bakterija koje prevladavaju u oralnoj šupljini i gornjim dišnim putevima" došla je do zaključka da Hinokitiol pokazuje antibakterijsko djelovanje protiv širokog spektra patogenih bakterija, te sadrži nisku citotoksičnost prema ljudskim epitelnim ćelijama.[11]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Chedgy RJ, Lim YW, Breuil C (May 2009). "Effects of leaching on fungal growth and decay of western redcedar". Canadian Journal of Microbiology. 55 (5): 578–86. doi:10.1139/W08-161. PMID 19483786.
  2. ^ Krenn BM, Gaudernak E, Holzer B, Lanke K, Van Kuppeveld FJ, Seipelt J (January 2009). "Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/JVI.01543-08. PMC 2612303. PMID 18922875.
  3. ^ Inamori Y, Shinohara S, Tsujibo H, Okabe T, Morita Y, Sakagami Y, et al. (September 1999). "Antimicrobial activity and metalloprotease inhibition of hinokitiol-related compounds, the constituents of Thujopsis dolabrata S. and Z. hondai MAK". Biological & Pharmaceutical Bulletin. 22 (9): 990–3. doi:10.1248/bpb.22.990. PMID 10513629.
  4. ^ Ye J, Xu YF, Lou LX, Jin K, Miao Q, Ye X, Xi Y (July 2015). "Anti-inflammatory effects of hinokitiol on human corneal epithelial cells: an in vitro study". Eye. 29 (7): 964–71. doi:10.1038/eye.2015.62. PMC 4506343. PMID 25952949.
  5. ^ "Stress Check System". Health evaluation and promotion. 43 (2): 299–303. 2016. doi:10.7143/jhep.43.299. ISSN 1347-0086.
  6. ^ Murata I, Itô S, Asao T (December 2012). "Tetsuo Nozoe: chemistry and life". Chemical Record. 12 (6): 599–607. doi:10.1002/tcr.201200024. PMID 23242794.
  7. ^ Chedgy RJ, Daniels CR, Kadla J, Breuil C (2007). "Screening fungi tolerant to Western red cedar (Thuja plicata Donn) extractives. Part 1. Mild extraction by ultrasonication and quantification of extractives by reverse-phase HPLC". Holzforschung. 61 (2): 190–194. doi:10.1515/HF.2007.033.
  8. ^ a b Shih YH, Chang KW, Hsia SM, Yu CC, Fuh LJ, Chi TY, Shieh TM (June 2013). "In vitro antimicrobial and anticancer potential of hinokitiol against oral pathogens and oral cancer cell lines". Microbiological Research. 168 (5): 254–62. doi:10.1016/j.micres.2012.12.007. PMID 23312825.
  9. ^ Morita Y, Sakagami Y, Okabe T, Ohe T, Inamori Y, Ishida N (September 2007). "The mechanism of the bactericidal activity of hinokitiol". Biocontrol Science. 12 (3): 101–10. doi:10.4265/bio.12.101. PMID 17927050.
  10. ^ Wang TH, Hsia SM, Wu CH, Ko SY, Chen MY, Shih YH, et al. (2016-09-28). "Evaluation of the Antibacterial Potential of Liquid and Vapor Phase Phenolic Essential Oil Compounds against Oral Microorganisms". PloS One. 11 (9): e0163147. Bibcode:2016PLoSO..1163147W. doi:10.1371/journal.pone.0163147. PMC 5040402. PMID 27681039.
  11. ^ a b Jump up to:a b Domon H, Hiyoshi T, Maekawa T, Yonezawa D, Tamura H, Kawabata S, et al. (June 2019). "Antibacterial activity of hinokitiol against both antibiotic-resistant and -susceptible pathogenic bacteria that predominate in the oral cavity and upper airways". Microbiology and Immunology. 63 (6): 213–222. doi:10.1111/1348-0421.12688. PMID 31106894.
  12. ^ Yamano H, Yamazaki T, Sato K, Shiga S, Hagiwara T, Ouchi K, Kishimoto T (June 2005). "In vitro inhibitory effects of hinokitiol on proliferation of Chlamydia trachomatis". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 49 (6): 2519–21. doi:10.1128/AAC.49.6.2519-2521.2005. PMC 1140513. PMID 15917561.
  13. ^ Chedgy R (2010). Secondary metabolites of Western red cedar (Thuja plicata): their biotechnological applications and role in conferring natural durability. LAP Lambert Academic Publishing. ISBN 978-3-8383-4661-8.
  14. ^ a b Jump up to:a b Krenn BM, Gaudernak E, Holzer B, Lanke K, Van Kuppeveld FJ, Seipelt J (January 2009). "Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/JVI.01543-08. PMC 2612303. PMID 18922875.
  15. ^ Krenn, B. M.; Gaudernak, E.; Holzer, B.; Lanke, K.; Van Kuppeveld, F. J. M.; Seipelt, J. (January 2009). "Antiviral Activity of the Zinc Ionophores Pyrithione and Hinokitiol against Picornavirus Infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/JVI.01543-08. ISSN 0022-538X. PMC 2612303. PMID 18922875.
  16. ^ Lee TB, Jun JH (2019-06-30). "Can Hinokitiol Kill Cancer Cells? Alternative Therapeutic Anticancer Agent via Autophagy and Apoptosis". Korean Journal of Clinical Laboratory Science. 51 (2): 221–234. doi:10.15324/kjcls.2019.51.2.221.
  17. ^ Jayakumar T, Liu CH, Wu GY, Lee TY, Manubolu M, Hsieh CY, et al. (March 2018). "Hinokitiol Inhibits Migration of A549 Lung Cancer Cells via Suppression of MMPs and Induction of Antioxidant Enzymes and Apoptosis". International Journal of Molecular Sciences. 19 (4): 939. doi:10.3390/ijms19040939. PMC 5979393. PMID 29565268.
  18. ^ a b Jump up to:a b c te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ (November 2010). "Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture". PLoS Pathogens. 6 (11): e1001176. doi:10.1371/journal.ppat.1001176. PMC 2973827. PMID 21079686.
  19. ^ Krenn BM, Gaudernak E, Holzer B, Lanke K, Van Kuppeveld FJ, Seipelt J (January 2009). "Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/jvi.01543-08. PMC 2612303. PMID 18922875.
  20. ^ Grillo AS, SantaMaria AM, Kafina MD, Cioffi AG, Huston NC, Han M, et al. (May 2017). "Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals". Science. 356 (6338): 608–616. doi:10.1126/science.aah3862. PMC 5470741. PMID 28495746.
  21. ^ Service RF (2017-05-11). "Iron Man molecule restores balance to cells". Science. AAAS. doi:10.1126/science.aal1178.
  22. ^ Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R (February 2014). "Review on iron and its importance for human health". Journal of Research in Medical Sciences. 19 (2): 164–74. PMC 3999603. PMID 24778671.
  23. ^ "Ionophores - an overview | ScienceDirect Topics". www.sciencedirect.com. Retrieved 2020-06-25.
  24. ^ Jayakumar T, Liu CH, Wu GY, Lee TY, Manubolu M, Hsieh CY, et al. (March 2018). "Hinokitiol Inhibits Migration of A549 Lung Cancer Cells via Suppression of MMPs and Induction of Antioxidant Enzymes and Apoptosis". International Journal of Molecular Sciences. 19 (4). doi:10.3390/ijms19040939. PMC 5979393. PMID 29565268.
  25. ^ "Hinokitiol reduces tumor metastasis by inhibiting heparanase via extracellular signal-regulated kinase and protein kinase B pathway". www.medsci.org. Retrieved 2020-06-17.
  26. ^ Lee TB, Jun JH (2019-06-30). "Can Hinokitiol Kill Cancer Cells? Alternative Therapeutic Anticancer Agent via Autophagy and Apoptosis". The Korean Journal of Clinical Laboratory Science. 51 (2): 221–234. doi:10.15324/kjcls.2019.51.2.221.
  27. ^ Tu DG, Yu Y, Lee CH, Kuo YL, Lu YC, Tu CW, Chang WW (April 2016). "Hinokitiol inhibits vasculogenic mimicry activity of breast cancer stem/progenitor cells through proteasome-mediated degradation of epidermal growth factor receptor". Oncology Letters. 11 (4): 2934–2940. doi:10.3892/ol.2016.4300. PMC 4812586. PMID 27073579.
  28. ^ Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. (March 2019). "β-Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS-mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma". Cell Death & Disease. 10 (4): 255. doi:10.1038/s41419-019-1492-6. PMID 30874538.
  29. ^ Huang CH, Jayakumar T, Chang CC, Fong TH, Lu SH, Thomas PA, et al. (September 2015). "Hinokitiol Exerts Anticancer Activity through Downregulation of MMPs 9/2 and Enhancement of Catalase and SOD Enzymes: In Vivo Augmentation of Lung Histoarchitecture". Molecules. 20 (10): 17720–34. doi:10.3390/molecules201017720. PMID 26404213.
  30. ^ Lee, Tae-Bok; Seo, Eun-Ju; Lee, Ji-Yun; Jun, Jin Hyun (2018-12-01). "Synergistic Anticancer Effects of Curcumin and Hinokitiol on Gefitinib Resistant Non-Small Cell Lung Cancer Cells". Natural Product Communications. 13 (12): 1934578X1801301223. doi:10.1177/1934578X1801301223.
  31. ^ Murray, Michael J.; Erickson, Kent L.; Fisher, Gerald L. (1983-12-01). "Effects of dietary zinc on melanoma growth and experimental metastasis". Cancer Letters. 21 (2): 183–194. doi:10.1016/0304-3835(83)90206-9. ISSN 0304-3835.
  32. ^ Taccioli C, Chen H, Jiang Y, Liu XP, Huang K, Smalley KJ, et al. (October 2012). "Dietary zinc deficiency fuels esophageal cancer development by inducing a distinct inflammatory signature". Oncogene. 31 (42): 4550–8. doi:10.1038/onc.2011.592. PMID 22179833.
  33. ^ Wang Y, Sun Z, Li A, Zhang Y (May 2019). "Association between serum zinc levels and lung cancer: a meta-analysis of observational studies". World Journal of Surgical Oncology. 17 (1): 78. doi:10.1186/s12957-019-1617-5. PMC 6503426. PMID 31060563.
  34. ^ Liu CM, Liang D, Jin J, Li DJ, Zhang YC, Gao ZY, He YT (November 2017). "Research progress on the relationship between zinc deficiency, related microRNAs, and esophageal carcinoma". Thoracic Cancer. 8 (6): 549–557. doi:10.1111/1759-7714.12493. PMC 5668500. PMID 28892299.
  35. ^ "Hinoki Clinical History". Hinoki Clinical. Retrieved 19 May2020.
  36. ^ "Real Life Product Line". Anshin Tsuuhan. Retrieved 19 May 2020.
  37. ^ "Dental Series Product Page". Rakuten. Retrieved 19 May2020.
  38. ^ "Antioxidant Serum". Swanson Vitamins US. Retrieved 19 May 2020.
  39. ^ "Antioxidant Serum AU". Swanson Vitamins Australia. Retrieved 19 May 2020.
  40. ^ Secretariat, Treasury Board of Canada; Secretariat, Treasury Board of Canada. "Detailed categorization results of the Domestic Substances List - Open Government Portal". open.canada.ca. Retrieved 2020-06-17.
  41. ^ "EWG Skin Deep® | What is HINOKITIOL". EWG. Retrieved 2020-06-17.
  42. ^ "EWG Skin Deep® | What is PROPYLPARABEN". EWG. Retrieved 2020-06-26.
  43. ^ "Advance NanoTek | Zinc Oxide Powder". Advance NanoTek. Retrieved 2020-05-20.
  44. ^ "Health And Beauty | AstiVita". Health And Beauty | AstiVita. Retrieved 2020-05-20.
  45. ^ "IP Australia: AusPat". Australian Government - IP Australia. Retrieved 2020-05-20.
  46. ^ "Patent Update AstiVita" (PDF). Australian Stock Exchange. 20 May 2020.
  47. ^ "Zinc + Hinokitiol". Dr ZinX. Retrieved 2020-05-20.
  48. ^ Barrett M (18 May 2020). "AstiVita - Testing Results for Dr Zinx Zinc + Hinokitiol Combination" (PDF). ASX (Australian Stock Exchange). Retrieved 20 May 2020.
  49. ^ Barrett M (18 May 2020). "Dr ZinX Test Results". Dr Zinx Oral Spray. Retrieved 20 May 2020.
  50. ^ Administration, Australian Government Department of Health Therapeutic Goods (2020-05-07). "Surrogate viruses for use in disinfectant efficacy tests to justify claims against COVID-19". Therapeutic Goods Administration (TGA). Retrieved 2020-05-20.
  51. ^ Wessells KR, Brown KH (2012-11-29). "Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting". PloS One. 7 (11): e50568. Bibcode:2012PLoSO...750568W. doi:10.1371/journal.pone.0050568. PMC 3510072. PMID 23209782.
  52. ^ Ervin RB, Kennedy-Stephenson J (November 2002). "Mineral intakes of elderly adult supplement and non-supplement users in the third national health and nutrition examination survey". The Journal of Nutrition. 132 (11): 3422–7. doi:10.1093/jn/132.11.3422. PMID 12421862.