Kabukijev sindrom

Kabuki sindrom
Drugi naziviNiikawa–Kurokijev sindrom
Dijete s Kabukijevim sindromom ima "mršavo lice"
SpecijalnostMedicinska genetika Izmijeni na Wikipodacima
SimptomiUveliko variraju među pacijentima, ali mogu uključivati: duge trepavice, udubljen vrh nosa, atipske otiske prstiju, deformacije ušiju (makrocija ili mikrocija), hipotoniju, hiperfleksibilnost zglobova, ptozu, plavu rožnjaču, pjegu cafe au lait , genitomokraćne anomalije (npr. hipospadija ili konjska kost) nenormalni bubrezi), gastrointestinalne anomalije (npr. anusna atrezija ili intestinalna malformacija), gubitak sluha, imunski nedostaci (npr. hipogamaglobinemija), poteškoće u hranjenju (dojenčadi), gojaznost (odrasla dob), nizak rast, loš san, hiperinsulinemija (hipoglikemija), epilepsija, srčani defekti (npr. koarktacija aorte), kčmene anamolije (npr. leptirski pršljenovi), rijetke bočne trepavice, anomalija prstiju (npr. kratki 5. prst), rascjep nepca, problemi sa zubima, preuranjeni pubertet, skolioza, displazija kuka
Uobičajeno pojavljivanjePri oplodnji
VrsteTip 1 (KMT2D), tip 2 (KDM6A); other rare mutations unrecognized for now
UzrociMutacije gubitka funkcije u genima KMT2D ili KDM6A
Dijagnostička metodaKlinički nalazi; genetičko testiranje
Frekvencija1/32.000 porođaja

Kabuki sindrom (također ranije poznat kao Kabuki-Shminkani sindrom (KMS) ili Niikawa-Kuroki sindrom) je kongenitalni poremećaj genetičkog porijekla.[1][2] Zahvata više dijelova tijela, s različitim simptomima i težinom, iako je najčešći obilježavajući izgled lica.[3]

Prilično je rijedak, pogađa otprilike jedno od 32.000 novorođenih.[4] Prvi put su ga identificirale i opisale dvije japanske grupe, predvođene naučnicima Noriom Niikawaom i Yoshikazuom Kurokijem, 1981. godine.[5] Nazvan je Kabuki sindrom zbog sličnosti lica osoba pogođenih scenskom šminkom koja se koristi u kabuki, japanskom tradicionalnom pozorišnom obliku.[4]

Znakovi i simptomi

[uredi | uredi izvor]
Fenotip lica pacijenta sa Kabuki sindromom: Dijete s tipskim fenotipom lica Kabuki sindroma

Specifični simptomi Kabuki sindroma variraju, sa velikim razlikama između oboljelih.[3] Većina ljudi s Kabuki sindromom ima karakteristične crte lica koje uključuju zakrivljene obrve, duge trepavice, izdužene kapke sa donjim kapcima koji se povijaju, istaknute uši, ravan vrh nosa, nagnutog iznad usta.[3][4]

Fenotipske karakteristike koje se preklapaju za pacijente između varijacija KDM6A i KDM6B uključuju istaknute uši, abnormalnu denticiju, urođenu srčanu bolest, poteškoće u hranjenju, kriptorhidizam, hipersavitljivost zglobova, kašnjenje u razvoju, hipotoniju i poteškoće u ponašanju.

Ostali uobičajeni simptomi su skeletne abnormalnosti, nizak rast, srčane mahane, poteškoće s hranjenjem i neuspjeh u razvoju, poteškoće s vidom i sluhom, slab tonus mišića (hipotonija), mala veličina glave (mikrocefalija) i česte infekcije.[3]

Blaga do umjerena intelektualna ometenost i blago do ozbiljno zaostajanje u razvoju često su povezani s Kabuki sindromom.[3][4][6]

Mala djeca sa Kabuki sindromom imaju koristi od usluga rane intervencije. Djeca školskog uzrasta obično imaju manje zdravstvenih problema koji zahtijevaju hospitalizaciju, iako se javljaju česte infekcije, gubitak sluha i problemi s hranjenjem. Osim toga, intelektualno oštećenje, poteškoće s vizualno-prostornim zadacima i održavanje pažnje obično zahtijevaju IEP (individualizirani obrazovni plan) ako dijete pohađa javnu školu. Starija djeca i odrasli pate od anksioznosti. Endokrine abnormalnosti i abnormalnosti imunskog sistema kao što su ITP (idiopatska trombocitopenija) i CVID (uobičajeni varijabilni imunskki nedostatak) su medicinski problemi koji su obično prisutni kod starije djece, adolescenata i odraslih..[7]

Uzroci

[uredi | uredi izvor]

Kabuki sindrom tipa 1 je uzrokovan heterozigotnim gubitkom varijanti funkcije zametne linije u KMT2D (ranije poznat kao MLL2), lociranom na ljudskom hromosomu 12.[2] Procjenjuje se da je između 55% i 80% slučajeva Kabuki sindroma tipa 1.[8][9][10][11] Kabuki sindrom tipa 1 pokazuje autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja.

Kabuki sindrom tipa 2 uzrokovan je hemizigotnim (kod muškaraca) ili heterozigotnim (kod žena) delecijama hromosoma 12.[12] ili gubitak varijanti funkcionalne tačke [13] koji uključuje KDM6A, koji se nalazi na X hromosomu. Otprilike 5% slučajeva Kabuki sindroma je tipa 2. Kabuki sindrom tipa 2 pokazuje X-vezani dominantni obrazac nasljeđivanja.[14]

Većina slučajeva Kabuki sindroma se javlja zbog mutacija de novo, to jest, roditelji nisu pogođeni i gen je mutiran rano u razvoju embriona. Međutim, sada je poznato nekoliko slučajeva naslijeđenih mutacija koje uzrokuju Kabuki sindrom tipa 1 ili tipa 2.[10][14]

Oko 30% slučajeva nema identifikujuću uzročnu mutaciju.[4] Oni mogu predstavljati osobe s tipovima mutacija koje je teško otkriti putem rutinskih istraživanja ili pacijente koji imaju poremećaje koji dijele neke karakteristike s Kabuki sindromom.

Patofiziologija

[uredi | uredi izvor]

Geni KMT2D i KDM6A pripadaju porodici gena koji se nazivaju hromatin-modificirajući enzimi. Konkretno, ovi geni kodiraju enzim histon-metiltransferaza (KMT2D) i histon-demetilazu (KDM6A) i imaju ulogu u regulaciji ekspresije gena.[15] U normalnim okolnostima, ovi enzimi prenose metilne grupe na i izvan histona, kako bi regulisali gene preko epigenetičkih puteva. Kada su geni koji kodiraju ove enzime mutirani, epigenetička aktivacija određenih razvojnih gena je poremećena i dolazi do razvojnih abnormalnosti, što dovodi do obilježja pacijenata sa Kabuki sindromom.[15] Specifični razvojni geni na koje utiče poremećeni epigenetički mehanizmi kod Kabuki sindroma još nisu u potpunosti poznati.[15]

Postoje stotine različitih mutacija koje su identificirane kod pacijenata s Kabuki sindromom. Većina o je u genu "KMT2D" i uključuje promjenu sekvence aminokiselina, stvarajući skraćeni i nefunkcionalni enzim koji modificira hromatin.[11]

Dijagnoza

[uredi | uredi izvor]
Osoba s Kabuki sindromom od djetinjstva do odrasle dobi

Međunarodna grupa stručnjaka definirala je konsenzus o kliničkim dijagnostičkim kriterijima za Kabuki sindrom (KS) u decembru 2018.[10] Autori predlažu da se konačna dijagnoza može postaviti kod pogođenih u bilo kojoj dobi s anamnezom dojenačke hipotonije, zaostajanja u razvoju i/ili ntelektualne invalidnosti i jednog ili oba od sljedećih glavnih kriterija:

  • (1) patogena ili vjerovatna patogena varijanta u KMT2D ili KDM6A; i
  • (2) tipske dismorfne karakteristike (definisane u nastavku) u nekom dijelu života. Tipske dismorfne karakteristike uključuju duge palpebralne pukotine sa verzijom lateralne trećine donjeg kapka i dva ili više od sljedećeg:
  • 1) lučne i široke obrve sa bočnom trećinom koja pokazuje izrezivanje ili prorijeđenost;
  • (2) kratka kolumela sa utisnutim vrhom nosa;
  • (3) velike, istaknute ili uši; i
  • (4) zadebljali jastučići vrhova prstiju. Daljnji kriteriji za vjerovatnu i moguću dijagnozu, uključujući tabelu sugestivnih kliničkih karakteristika, uključeni su u publikaciju.[10]

Originalni opis Kabuki sindroma od Niikawa et al.[16] definirao e pet kardinalnih manifestacija, iako neke od njih mogu, ali ne moraju biti prisutne kod pacijenata sa Kabuki sindromom.

  1. Tipske crte lica: Izdužene nadočne udubine sa verzijom lateralne trećine donjeg kapka; lučne i široke obrve sa bočnom trećinom koja pokazuje rijetku ili urezanu formu; kratka kolumela sa utisnutim vrhom nosa; velike, istaknute ili zaobljene uši[16][17][9][18][19]
  2. Skeletne anomalije: Abnormalnosti kičmenog stuba, uključujući sagitalne rascjepe pršljenova, leptiraste pršljenove, uzak prostor međupršljenskih diskova i/ili skoliozu, brahidaktiliju V brahimezofalange, klinodaktiliju petog prsta
  3. Dermatoglifne abnormalnosti: perzistentnost fetusnih jastučića prstiju
  4. Blaga do umjerena intelektualna ometenost
  5. Nedostatak postnatalnog rasta

Kabuki sindrom se dijagnosticira klinički (preko identificiranja simptoma, fizičkih pregleda i laboratorijskih rezultata), najčešće kod genetičara. Alternativno, može se otkriti korištenjem genetičkog testiranja (cijeli egzom ili sekvenca cijelog genoma).[3]

Upravljanje

[uredi | uredi izvor]

Novodijagnosticirani pacijenti s Kabuki sindromom često će biti podvrgnuti testovima koji imaju za cilj otkrivanje uobičajenih abnormalnosti povezanih sa sindromom. Oni uključuju ehokardiogram (ultrazvuk srca) za otkrivanje strukturnih srčanih mahana, ultrazvuk bubrega za otkrivanje strukturnih abnormalnosti, nivoe imunoglobulina, titar pneumokoka i skrining test sluha. Dalja evaluacija i testiranje kod specijalista može biti indicirano uz kardiologiju, nefrologiju, alergologiju/imunologiju, audiologiju. To može uključivati ortopediju (kao što je displazija kuka), pluća (proučavanje spavanja kako bi se isključila opstruktivna apneja u snu zbog hipotonije), oftalmološku procjenu (pregled vida), ENT evaluaciju (procjena sluha), neurološki pregld (tj. ako su prisutni napadi), hematološki evaluacija (ako je poremećaj krvarenja), procjena gastrointestinalnog trakta (akoima abnormalnosti) ili druge po potrebi.

Ne postoji poseban tretman za Kabuki sindrom. Planovi liječenja su prilagođeni za rješavanje simptoma koje pogođeni doživljava.[15] Naprimjer, neko ko doživi napade liječit će se standardnim terapijama protiv epilepsije.[15] Osim toga, pacijenti sa Kabuki sindromom se rutinski procjenjuju i prate kako bi se riješili problemi koji se mogu razviti, kao što su problemi s vidom ili sluhom, ili kognitivne poteškoće.[15] Ako je prisutna urođena srčana bolest, mogu se koristiti preventivni antibiotici, preporučuje se prije bilo kakvih zahvata kao što je stomatološki rad koji bi mogao uzrokovati infekcije.[15]

Prognoza

[uredi | uredi izvor]

Očekivano trajanje života nije skraćeno u većini slučajeva Kabuki sindroma. Neki pacijenti imaju koegzistirajuća stanja koja mogu skratiti očekivani životni vijek, poput hipoplazijskog sindroma lijevog dijela srca ili disfunkcije bubrega. Važno je da se pacijenti sa srčanim, bubrežnim ili imunskim problemima identifikuju i dobro upravljaju.[3]

Epidemiologija

[uredi | uredi izvor]

Kabuki sindrom se javlja oko 1/32.000 novorođenih.[4][16] Bolest pogađa sve grupe stanovništva podjednako, bez razlika na osnovu spola, rasa ili okruženja.[20]

Dodatne slike

[uredi | uredi izvor]

References

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ "Kabuki Syndrome Gene Identified". National Institutes of Health (NIH). 20. 5. 2015. Pristupljeno 26. 10. 2017.
  2. ^ a b Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, et al. (septembar 2010). "Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome". Nature Genetics. 42 (9): 790–793. doi:10.1038/ng.646. PMC 2930028. PMID 20711175.
  3. ^ a b c d e f g "Kabuki syndrome". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Pristupljeno 1. 4. 2018.
  4. ^ a b c d e f "Kabuki syndrome". Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine. Pristupljeno 15. 4. 2018.
  5. ^ Kuroki Y, Suzuki Y, Chyo H, Hata A, Matsui I (oktobar 1981). "A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation". The Journal of Pediatrics. 99 (4): 570–573. doi:10.1016/S0022-3476(81)80256-9. PMID 7277097.
  6. ^ Vaux KK, Jones KL, Jones MC, Schelley S, Hudgins L (januar 2005). "Developmental outcome in Kabuki syndrome". American Journal of Medical Genetics. Part A. 132A (3): 263–264. doi:10.1002/ajmg.a.30338. PMID 15523636. S2CID 32831210.
  7. ^ Adam MP, Hudgins L, Hannibal M (21. 10. 2019). Kabuki Syndrome (jezik: engleski). University of Washington, Seattle. PMID 21882399.
  8. ^ Banka S, Veeramachaneni R, Reardon W, Howard E, Bunstone S, Ragge N, et al. (april 2012). "How genetically heterogeneous is Kabuki syndrome?: MLL2 testing in 116 patients, review and analyses of mutation and phenotypic spectrum". European Journal of Human Genetics. 20 (4): 381–388. doi:10.1038/ejhg.2011.220. PMC 3306863. PMID 22126750.
  9. ^ a b Hannibal MC, Buckingham KJ, Ng SB, Ming JE, Beck AE, McMillin MJ, et al. (juli 2011). "Spectrum of MLL2 (ALR) mutations in 110 cases of Kabuki syndrome". American Journal of Medical Genetics. Part A. 155A (7): 1511–1516. doi:10.1002/ajmg.a.34074. PMC 3121928. PMID 21671394.
  10. ^ a b c d Adam MP, Banka S, Bjornsson HT, Bodamer O, Chudley AE, Harris J, et al. (februar 2019). "Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria". Journal of Medical Genetics. 56 (2): 89–95. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105625. PMID 30514738. S2CID 54484060.
  11. ^ a b Bögershausen N, Wollnik B (mart 2013). "Unmasking Kabuki syndrome". Clinical Genetics. 83 (3): 201–211. doi:10.1111/cge.12051. PMID 23131014. S2CID 204999137.
  12. ^ Lederer D, Grisart B, Digilio MC, Benoit V, Crespin M, Ghariani SC, et al. (januar 2012). "Deletion of KDM6A, a histone demethylase interacting with MLL2, in three patients with Kabuki syndrome". American Journal of Human Genetics. 90 (1): 119–124. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.021. PMC 3257878. PMID 22197486.
  13. ^ Banka S, Lederer D, Benoit V, Jenkins E, Howard E, Bunstone S, et al. (mart 2015). "Novel KDM6A (UTX) mutations and a clinical and molecular review of the X-linked Kabuki syndrome (KS2)". Clinical Genetics. 87 (3): 252–258. doi:10.1111/cge.12363. PMID 24527667.
  14. ^ a b Faundes V, Goh S, Akilapa R, Bezuidenhout H, Bjornsson HT, Bradley L, et al. (juli 2021). "Clinical delineation, sex differences, and genotype-phenotype correlation in pathogenic KDM6A variants causing X-linked Kabuki syndrome type 2". Genetics in Medicine. 23 (7): 1202–1210. doi:10.1038/s41436-021-01119-8. PMC 8257478 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 33674768.
  15. ^ a b c d e f g Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, ured. (16. 5. 2013). "Kabuki Syndrome". GeneReviews [Internet]. PMID 21882399.
  16. ^ a b c Niikawa N, Matsuura N, Fukushima Y, Ohsawa T, Kajii T (oktobar 1981). "Kabuki make-up syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency". The Journal of Pediatrics. 99 (4): 565–569. doi:10.1016/S0022-3476(81)80255-7. PMID 7277096.
  17. ^ Wilson GN (septembar 1998). "Thirteen cases of Niikawa-Kuroki syndrome: report and review with emphasis on medical complications and preventive management". American Journal of Medical Genetics. 79 (2): 112–120. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980901)79:2<112::AID-AJMG7>3.0.CO;2-S. PMID 9741469.
  18. ^ Schrander-Stumpel CT, Spruyt L, Curfs LM, Defloor T, Schrander JJ (januar 2005). "Kabuki syndrome: Clinical data in 20 patients, literature review, and further guidelines for preventive management". American Journal of Medical Genetics. Part A. 132A (3): 234–243. doi:10.1002/ajmg.a.30331. PMID 15690368. S2CID 42186309.
  19. ^ Armstrong L, Abd El Moneim A, Aleck K, Aughton DJ, Baumann C, Braddock SR, et al. (januar 2005). "Further delineation of Kabuki syndrome in 48 well-defined new individuals". American Journal of Medical Genetics. Part A. 132A (3): 265–272. doi:10.1002/ajmg.a.30340. PMID 15690370. S2CID 27626946.
  20. ^ "Kabuki Syndrome - NORD (National Organization for Rare Disorders)". NORD (National Organization for Rare Disorders). Pristupljeno 20. 4. 2018.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Kabukijev sindrom
Website
Patient Advocacy All Things Kabuki
Kabuki UK
Supporting Aussie Kids with Kabuki Syndrome (SAKKS)
Association Syndrome Kabuki
Research Kabuki Syndrome Foundation
Roya Kabuki Program
Conferences/Gatherings Texas Kabuki Gathering Arhivirano 7. 5. 2021. na Wayback Machine