Lizosomska bolest skladištenja

Lizosomska bolest skladištelnja
Drugi naziviBolest lizosomskog skladištenja
Mikrografija tkiva sa Gaucherovom bolešću, sa ćelijama koje imaju karakteristično zgužvanu citoplazmu poput maramice ili toalet papira (boja H&E)
SpecijalnostEndokrinologija Izmijeni na Wikipodacima
VrsteOko 70
UzrociPoremećana funkcija enzima
FrekvencijaPojedinačno 1/100.000; grupno oko 1/5.000 – 1/10.000

Lizosomske bolesti skladištenja su grupa od preko 70 rijetkih nasljednih metaboličkih poremećaja koji su posljedica nedostataka u funkciji lizosoma.[1][2] Lizosomi su vrećice enzima unutar ćelija koje probavljaju velike molekule i prenose fragmente u druge dijelove ćelije na recikliranje. Ovaj proces zahtijeva nekoliko kritičnih enzima. Ako je jedan od ovih enzima neispravan zbog mutacije, velike molekula akumuliraju se u ćeliji i na kraju je ubijaju.[3]

Lizosomski poremećaji skladištenja uzrokovani su lizosomskom disfunkcijom obično kao posljedicom nedostatka jednog enzima potrebnog za metabolizam lipida, glikoproteina (proteina koji sadrže šećer) ili tzv. mukopolisaharida. Pojedinačno, LSD se javljaju sa incidencijama manjim od 1/100.000; međutim, kao grupa, incidencija je oko 1/5,000 – 1/10,000.[4][5] Većina ovih poremećaja nasljeđuje se autosomno recesivno, kao što je Niemann-Pickova bolest, tip C, ali nekoliko i X-vezano recesivno, kao što je Fabryjeva bolest i Hunterov sindrom (MPS II).

Lizosom se obično naziva ćelijskim reciklažnim centrom jer prerađuje neželjeni materijal u supstance koje ćelija može koristiti. Lizosomi razgrađuju ovu neželjenu materiju pomoću enzima, visoko specijalizovanih proteina neophodnih za preživljavanje. Lizosomni poremećaji se obično pokreću kada određeni enzim postoji u premaloj količini ili u potpunosti nedostaje. Kada se to dogodi, supstance se akumuliraju u ćeliji. Drugim riječima, kada lizosom ne funkcionira normalno, višak proizvoda namijenjen razgradnji i recikliranju pohranjuje se u ćeliji.

Kao i kod ostalih genetičkih poremećaja, osobe nasljeđuju lizosomne bolesti skladištenja od svojih roditelja. Iako je svaki poremećaj posljedica različitih genskih mutacija koje se pretvaraju u nedostatak aktivnosti enzima, svi dijele zajedničku biohemijsku karakteristiku – svi lizosomski poremećaji potiču od abnormalnog nakupljanja tvari unutar lizosoma.

LSD pogađaju uglavnom djecu koja zbog toga često umiru u mladosti, mnoga u roku od nekoliko mjeseci ili godina nakon rođenja.

Klasifikacija

[uredi | uredi izvor]

Standardna klasifikacija

[uredi | uredi izvor]

LSD-ovi su općenito klasifikovani prema prirodi primarno uskladištenog materijala i mogu se široko podijeliti na sljedeće: (ICD-10 kodovi su dati tamo gdje su dostupni)

Također, bolest skladištenja glikogena tip II (Pompeova bolest) također su defekt u lizosomskom metabolizmu,[6] iako je inače klasifikovan u E74.0 u ICD-10. Cistinoza je LSD karakteriziran abnormalnom akumulacijom aminokiseline cistina.

Po tipu proteinskih defekta

[uredi | uredi izvor]

Alternativno proteinskim ciljevima, LSD-ovi se mogu klasificirati prema vrsti proteina koji nedostaje i uzrokuje nakupljanje.

Tip proteinskog poremećaja Primjeri bolesti Deficit proteina
Primarno lizosomski enzim Tay-Sachsova bolest, bolest I-ćelija,[7] sfingolipidoze (npr., Krabbeova bolest, gangliozidoza: Gaucherova, Niemann–Pickova bolest i glikolipidi: Metahromatska leukodistrofija), Nedostatak lizosomske kisele lipaze Razni
Posttranslacijska modifikacija enzima Multipli nedostatak sulfataze Multiple sulfataze
Membranski transportni proteini Mukolipidoza tip II i IIIA N-acetilglukozamin-1-fosfat transferaza
Proteini koji štite enzime Galaktozijalidoza Katepsin A
Topivi neenzimski proteini Nedostatak GM2-AP, varijanta AB, Niemann-Pickova bolest tip C2 GM2-AP, NPC2
Transmembranski proteini Nedostatak SAP Protein aktivatora sfingolipida
Niemann-Pikova bolest tip C1 NPC1
Sallaina bolest Sijalin
Osim ako nije drugačije navedeno u okvirima, tada je primjenjiva referenca:[8]

Lizosomni poremećaji skladištenja

[uredi | uredi izvor]

LSD uključuju:

Mukopolisaharidoze

Mukolipidoza

Lipidoze

Oligosaharid

Lizozomalne transportne bolesti

Bolesti skladištenja glikogena

Ostale

Lizosomska bolest

Znakovi i simptomi

[uredi | uredi izvor]

Simptomi LSD-a variraju ovisno o određenom poremećaju i drugim varijablama kao što je dob početka, a mogu biti blagi do teški. Mogu uključivati kašnjenje u razvoju, poremećaje kretanja, napade, demenciju, gluhoću i/ili sljepilo. Neki ljudi sa LSD-om imaju uvećanu jetra ili uvećanu slezenu, plućne i srčane probleme, te kosti koje rastu abnormalno.[10]

Dijagnoza

[uredi | uredi izvor]

Većina pacijenata se inicijalno pregleda enzimskim testom, što je najefikasniji metod da se dođe do konačne dijagnoze.[10] U nekim porodicama u kojima su poznate mutacije koje izazivaju bolest, a u određenim genetičkim izolatima, mutacija može se izvršiti analiza. Osim toga, nakon postavljanja dijagnoze biohemijskim putem, može se uraditi analiza mutacija za određene poremećaje.

Liječenje

[uredi | uredi izvor]

Nisu poznati lijekovi za lizosomske bolesti skladištenja, a liječenje je uglavnom simptomsko, iako su transplantacija koštane srži i terapija zamjense enzima (ERT) pokušane s određenim uspjehom.[11][12] ERT može umanjiti simptome i spriječiti trajno oštećenje tijela.[13] Osim toga, u specijalizovanim centrima radi se transplantacija krvi pupčane vrpce za niz ovih bolesti. Osim toga, terapija redukcije supstrata, metod koj se koristi za smanjenje proizvodnje materijala za skladištenje, procjenjuje se za neke od ovih bolesti. Nadalje, za određene od ovih poremećaja, ispituje se šaperonska terapija, tehnika koja se koristi za stabilizaciju defektnih enzima koje proizvode pacijenti. Eksperimentalna tehnika genske terapije može ponuditi lijekove u budućnosti.[14][15]

Nedavno se pokazalo da Ambroksol povećava aktivnost lizosomskog enzima glukocerebrozidaze, tako da može biti korisno terapeutsko sredstvo i za Gaucherovu i za Parkinsonovu bolest.[16][17] Ambroksol pokreće lučenje lizosoma iz ćelija indukcijom pH-ovisnog oslobađanja kalcija iz njegovih kiselih zaliha.[18]

Hstorija

[uredi | uredi izvor]

Tay-Sachsova bolest je bio prvi od ovih poremećaja koji je opisan 1881. godine, a zatim Gaucherova bolest 1882. Kasnih 1950-ih i ranih 1960-ih, de Duve et al., koristeći tehnike frakcioniranja ćelija, citološkim studijama i biohemijskim analizama identificirali su i okarakterizirali lizosome kao ćelijska organele odgovorne za unutarćelijsku probavu i recikliranje makromolekula. Ovo je bio naučni proboj koji će dovesti do razumijevanja fiziološke osnove LSD-a. Pompeova bolest je bila prva bolest koja je identifikovana kao LSD, 1963. , a L. Hers je prijavila uzrok kao nedostatak α-glukozidaze. Sugerirala je također da bi ostale srodne bolesti, kao što je mukopolisaharidoza, mogle biti uzrokovane nedostatkom enzima.

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Platt, Frances M.; d’Azzo, Alessandra; Davidson, Beverly L.; Neufeld, Elizabeth F.; Tifft, Cynthia J. (1. 10. 2018). "Lysosomal storage diseases". Nature Reviews Disease Primers (jezik: engleski). 4 (1): 1–25. doi:10.1038/s41572-018-0025-4. ISSN 2056-676X.
  2. ^ Winchester B, Vellodi A, Young E (2000). "The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment". Biochem. Soc. Trans. 28 (2): 150–4. doi:10.1042/bst0280150. PMID 10816117.
  3. ^ Reece, Jane; Campbell, Neil (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. str. 121–122. ISBN 0-8053-6624-5.
  4. ^ Meikle, P. J.; Hopwood, J. J.; Clague, A. E.; Carey, W. F. (20. 1. 1999). "Prevalence of lysosomal storage disorders". JAMA. 281 (3): 249–254. doi:10.1001/jama.281.3.249. ISSN 0098-7484. PMID 9918480.
  5. ^ M, Fuller; PJ, Meikle; JJ, Hopwood (1. 1. 2006). "Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview". PMID 21290699. journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  6. ^ eMedicine Specialties > Neurology > Pediatric Neurology > Lysosomal Storage Disease Author: Noah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD. Coauthor(s): Rowena Emilia Tabamo, MD; Brian Klein, MD. Updated: Sep 25, 2008
  7. ^ Medical Physiology (2nd Edition) – W. Boron & E. Boulpaep, Saunders Press
  8. ^ Table 7-6 in:Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson (2007). Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1. 8th edition.
  9. ^ "Danon disease".
  10. ^ a b Navarrete-Martínez, Juana Inés; Limón-Rojas, Ana Elena; Gaytán-García, Maria de Jesús; Reyna-Figueroa, Jesús; Wakida-Kusunoki, Guillermo; Delgado-Calvillo, Ma. del Rocío; Cantú-Reyna, Consuelo; Cruz-Camino, Héctor; Cervantes-Barragán, David Eduardo (maj 2017). "Newborn screening for six lysosomal storage disorders in a cohort of Mexican patients: Three-year findings from a screening program in a closed Mexican health system". Molecular Genetics and Metabolism. 121 (1): 16–21. doi:10.1016/j.ymgme.2017.03.001. PMID 28302345.
  11. ^ Clarke JT, Iwanochko RM (2005). "Enzyme replacement therapy of Fabry disease". Mol. Neurobiol. 32 (1): 043–050. doi:10.1385/MN:32:1:043. PMID 16077182.
  12. ^ Bruni S, Loschi L, Incerti C, Gabrielli O, Coppa GV (2007). "Update on treatment of lysosomal storage diseases". Acta Myol. 26 (1): 87–92. PMC 2949325. PMID 17915580.
  13. ^ "Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease". National Gaucher Foundation (jezik: engleski). Pristupljeno 8. 6. 2017.
  14. ^ Nagree, Murtaza S.; Scalia, Simone; McKillop, William M.; Medin, Jeffrey A. (3. 7. 2019). "An update on gene therapy for lysosomal storage disorders". Expert Opinion on Biological Therapy. 19 (7): 655–670. doi:10.1080/14712598.2019.1607837. ISSN 1471-2598. PMID 31056978.
  15. ^ Ponder KP, Haskins ME (2007). "Gene therapy for mucopolysaccharidosis". Expert Opin Biol Ther. 7 (9): 1333–1345. doi:10.1517/14712598.7.9.1333. PMC 3340574. PMID 17727324.
  16. ^ McNeill, Alisdair; Magalhaes, Joana; Shen, Chengguo; Chau, Kai-Yin; Hughes, Derralyn; Mehta, Atul; Foltynie, Tom; Cooper, J. Mark; Abramov, Andrey Y. (1. 5. 2014). "Ambroxol improves lysosomal biochemistry in glucocerebrosidase mutation-linked Parkinson disease cells". Brain (jezik: engleski). 137 (5): 1481–1495. doi:10.1093/brain/awu020. ISSN 0006-8950. PMC 3999713. PMID 24574503.
  17. ^ Albin, Roger L.; Dauer, William T. (1. 5. 2014). "Magic shotgun for Parkinson's disease?". Brain (jezik: engleski). 137 (5): 1274–1275. doi:10.1093/brain/awu076. ISSN 0006-8950. PMID 24771397.
  18. ^ Fois, Giorgio; Hobi, Nina; Felder, Edward; Ziegler, Andreas; Miklavc, Pika; Walther, Paul; Radermacher, Peter; Haller, Thomas; Dietl, Paul (2015). "A new role for an old drug: Ambroxol triggers lysosomal exocytosis via pH-dependent Ca2+ release from acidic Ca2+ stores". Cell Calcium. 58 (6): 628–637. doi:10.1016/j.ceca.2015.10.002. PMID 26560688.

Vanjskki linkovi

[uredi | uredi izvor]