PAX8 (i PAX2) je jedan od važnih regulatora morfogenezeurogenitalnog sistema. Oni imaju ulogu u specifikaciji prvih bubrežnih ćelija embrija i ostaju ključni faktori tokom cijelog razvoja.[10]
PAX8 gen je također povezan s kongenitalnom hipotireozom zbog disgeneze štitnjače i svoje uloge u rastu i razvoju štitne žlijezde. Mutacija gena PAX8 mogla bi spriječiti ili poremetiti normalan razvoj. Ove mutacije mogu uticati na različite funkcije proteina, uključujući vezivanje DNK, aktivaciju gena, stabilnost proteina i saradnju sa koaktivatorom p300. Nedostaci PAX gena mogu rezultirati razvojnim defektima koji se nazivaju kongenitalne anomalije bubrega i urinarnog trakta (CAKUT).
PAX8 se smatra "master regulatornim faktorom transkripcije".[9] Kao glavni regulator, moguće je da regulira ekspresiju gena koji nisu specifični za štitnjaču. Nekoliko poznatih gena supresora tumora poput TP53 i WT1 identificirano je kao mete transkripcije u ljudskim ćelijama astrocitoma. Preko 90% tumora štitnjače nastaje iz folikulnih ćelija štitnjače.[9]Fuzijski protein, PAX8-PPAR-γ, uključen je u neke folikulne karcinome štitnjače i folikulne varijante papilskog karcinoma štitnjače.[12] Mehanizam za ovu transformaciju nije dobro shvaćen, ali postoji nekoliko predloženih mogućnosti.[13][14][15]
Inhibicija normalne funkcije PPARy himernim PAX8/PPARy proteinom putem dominantnog negativnog efekta;
Aktivacija normalnih PPARy ciljeva zbog prekomjerne ekspresije himernog proteina koji sadrži sve funkcionalne domene divljeg tipa PPAR y;
Deregulacija funkcije PAX8;
Aktivacija skupa gena koji nisu povezani ni s divljim tipom PPARy ni sa divljim tipom PAX8 puteva
PAX 8 gen ima određenu povezanost s folikularnim tumorima štitnjače. Uočeno je da PAX8/PPAR y-pozitivni tumori rijetko izražavaju RAS mutacije u kombinaciji. Ovo sugerira da se folikulni karcinomi razvijaju na dva različita puta ili sa PAX8/PPAR y ili RAS.
Karakterizirane su alternativne transkripcijske varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme.[5] Mehanizam uključivanja gena je nepoznat. Neke studije sugeriraju da bubrežni PAX geni djeluju kao faktori za preživljavanje i omogućavaju tumorskim ćelijama da se odupru apoptozi. Smanjenje ekspresije PAX gena inhibira rast ćelija i indukuje apoptozu. Ovo bi mogao biti mogući put za terapijske ciljeve kod raka bubrega.
PAX8/PPARy preuređenje čini 30-40% folikulnih karcinoma konvencionalnog tipa.,[16] i manje od 5% onkocitnih karcinoma (tzv. neoplazme Hurthleovih ćelija).[17]
Ekspresija PAX8 je povećana u neoplazijskim bubrežnim tkivima, Wilmsovim tumorima, raku jajnika i Müllerovim karcinomima. Iz tog razloga, imunodetekcija PAX8 se široko koristi za dijagnosticiranje primarnih i metastatskih tumora bubrega. Reaktivacija ekspresije PAX8 (ili Pax2) prijavljena je kod pedijatrijskih Wilmsovih tumora, skoro svih podtipova karcinoma bubrežnih ćelija, nefrogenih adenoma, ćelija karcinoma jajnika, mokraćne bešike, prostate i karcinoma endometrija.[10] Ekspresija PAX8 je također indukovana tokom razvoja raka grlića materice.[18]
Tumori koji eksprimiraju PAX8/PPARy obično su prisutni u mladoj dobi, male veličine, prisutni u čvrstom/ugniježđenom obrascu rasta i često uključuju vaskularnu invaziju.
^"PAX8 gene". Genetics Home Reference. 28. 3. 2016. Pristupljeno 5. 4. 2016.
^Laury AR, Perets R, Piao H, Krane JF, Barletta JA, French C, Chirieac LR, Lis R, Loda M, Hornick JL, Drapkin R, Hirsch MS (juni 2011). "A comprehensive analysis of PAX8 expression in human epithelial tumors". The American Journal of Surgical Pathology. 35 (6): 816–26. doi:10.1097/PAS.0b013e318216c112. PMID21552115. S2CID14297595.
^Ramachandran D, Wang Y, Schürmann P, Hülse F, Mao Q, Jentschke M, Böhmer G, Strauß HG, Hirchenhain C, Schmidmayr M, Müller F, Runnebaum I, Hein A, Koch M, Ruebner M, Beckmann MW, Fasching PA, Luyten A, Dürst M, Hillemanns P, Dörk T (Apr 27, 2021). "Association of genomic variants at PAX8 and PBX2 with cervical cancer risk". International Journal of Cancer. 149 (4): 893–900. doi:10.1002/ijc.33614. PMID33905146Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
Poleev A, Fickenscher H, Mundlos S, Winterpacht A, Zabel B, Fidler A, Gruss P, Plachov D (novembar 1992). "PAX8, a human paired box gene: isolation and expression in developing thyroid, kidney and Wilms' tumors". Development. 116 (3): 611–23. doi:10.1242/dev.116.3.611. PMID1337742.
Poleev A, Wendler F, Fickenscher H, Zannini MS, Yaginuma K, Abbott C, Plachov D (mart 1995). "Distinct functional properties of three human paired-box-protein, PAX8, isoforms generated by alternative splicing in thyroid, kidney and Wilms' tumors". European Journal of Biochemistry. 228 (3): 899–911. doi:10.1111/j.1432-1033.1995.tb20338.x. PMID7737192.
Stapleton P, Weith A, Urbánek P, Kozmik Z, Busslinger M (april 1993). "Chromosomal localization of seven PAX genes and cloning of a novel family member, PAX-9". Nature Genetics. 3 (4): 292–8. doi:10.1038/ng0493-292. PMID7981748. S2CID21338655.
Maruyama K, Sugano S (januar 1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID8125298.
Pilz AJ, Povey S, Gruss P, Abbott CM (1993). "Mapping of the human homologs of the murine paired-box-containing genes". Mammalian Genome. 4 (2): 78–82. doi:10.1007/BF00290430. PMID8431641. S2CID30845070.
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktobar 1997). "Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library". Gene. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID9373149.