Periferna tolerancija

Periferna tolerancija je druga grana imunske tolerancije, nakon centralne tolerancije. Događa se na imunskoj periferiji (nakon izlaska T- i B-ćelija iz primarnog limfoidnog organa. Njegova glavna svrha je osigurati da samoreaktivne T- i B-ćelije koje su izbjegle centralnu toleranciju ne uzrokuju autoimunu bolest.

Mehanizmi periferne tolerancije uključuju direktno inaktivaciju efektorskih T-ćelija, bilo klonskim deletiranjem, konverzijom u regulatorne T-ćelije (Treg-ove) ili indukcijom klonske anergije.^[1] Treg-ovima, koji se takođe stvaraju tokom razvoja T-ćelija, dalje suzbijaju efektorske funkcije konvencijskih limfocita na periferiji.^[2] Zavisnost određenog antigena ili od centralne ili periferne tolerancije određuje se njegovom količinom u organizmu.^[3] B-ćelija sa perifernom tolerancijom, mnogo su manje proučavani i u velikoj mjeri posredovane ovisnošću B-ćelija o pomoćnim T-ćelijama.

Ignorancija

Antigeni, koji su prisutni u uglavnom malom broju, imunski sistem može zanemariti bez ikakvog daljnjeg mehanizma, jer se T-ćelije moraju aktivirati prije migracije u nelimfoidna tkiva.^[3][4] Mehanizmi periferne tolerancije uključuju direktno inaktivaciju efektorskih T- ili klonskih B-ćelija. Specijalizirani mehanizmi koji osiguravaju neprepoznavanje imunskog sistema razvili su se u takozvanim imunoprivilegiranim organima.^[1]

Imunoprivilegirani organi

Potencijalno samoreaktivne T-ćelije se ne aktiviraju na imunoprivilegiranim mjestima, gdje se antigeni eksprimiraju u područjima koja nisu nadgledana. Naprimjer, to se može dogoditi u testisima. Anatomske barijere mogu odvojiti limfocite od antigena, a primjer je centralni nervni system (krvno-moždana barijera). Neaktivirane T-ćelije nisu prisutne u velikom broju u perifernom tkivu, već ostaju uglavnom u cirkulacijskom i limfoidnom tkivu.

Neki antigeni su u preniskoj koncentraciji da bi izazvali imunski odgovor – potpražna stimulacija dovest će do apoptoze u T-ćeliji. Ta mjesta uključuju mozak, prednju komoru oka, testise i fetus. Ova područja su zaštićena pomoću nekoliko mehanizama:

• Ekspresija Fas-liganda veže Fas na limfocite koji izazivaju apoptozu, protuupalne citokine (uključujući TGF-beta i interleukin 10) i barijera krvnih tkiva sa tijesnim spojnicama između endotelnih ćelija.
• U placenti indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) razgrađuje triptofan, stvarajući mikrookruženje „triptofan u pustinji“ koje inhibira proliferaciju limfocita.

Mehanizmi specifični za antigene

Iako se većina samo-reaktivnih T-ćelijskih klonova uklanja iz timusa mehanizmima centralne tolerancije, samoreaktivne I-ćelije niskog afiniteta kontinuirano bježe do imunskoe periferije. Zbog toga postoje dodatni mehanizmi za uklanjanje samoreaktivnih T-ćelija iz repertoara u imunološkoj periferiji.

Klonska delecija i pretvaranje Treg-ova

Dendritske ćelije (DC) su glavna ćelijska populacija odgovorna za pokretanje adaptivnog imunološkog odgovora.^[5] Međutim, nezreli istosmjerni DC mogu izazvati i toleranciju prema CD4 i CD8. Ti nezreli DC-i dobijaju antigen iz perifernih tkiva (endocitozom apoptotskih ćelija) i prezentiraju ga neaktiviranim T-ćelijama u [limfni sistem| sekundarnim limfoidnim organima]]. Ako T-ćelija prepozna antigen, deletira se ili pretvara u Treg.^[6] Nadalje, BTLA⁺DC su identificirane kao specijalizirana populacija ćelija koje prezentiraju antigen (APC), odgovorna za Treg konverziju.^[7] Ipak, sazrevanjem (naprimjer tokom infekcije) DC uglavnom gube tolerogene sposobnosti.^[6]

Osim dendritsih ćelija, identificirane su dodatne ćelijske populacije koje mogu inducirati antigenu specifičnu T-ćelijsku toleranciju. To su uglavnom članovi ćelije stromskog limfnog čvora (LNSC). LNSC-ovi su uglavnom podijeljeni u nekoliko potpopulacija na temelju ekspresije gp38 (PDPN) i površinskih markera CD31.^[8] Među njima, pokazalo se da samo fibroblastne retikularne ćelije i stromske ćelije limfnog čvora imaju ulogu u perifernoj toleranciji. Obje ove populacije su sposobne inducirati toleranciju CD8 T-ćelija prikazom endogenih antigena na molekulama MHCI,^[9][10] pa čak i CD4 T-ćelijsku toleranciju predstavljanjem peptid-MHCII kompleksa koje su dobili iz DC-a.^[11]

Supresija

Drugi mehanizam koji štiti tijelo od autoimunih reakcija je suzbijanje Treg-ovih reaktivnih efektivnih T-ćelija. Tregovi se mogu stvoriti ili u timusu tokom negativne selekcije ili u imunskoj periferiji gore opisanim mehanizmima. Oni generirani u timusu nazivaju se prirodnim Treg-ovima (nTreg-ovi), a oni koji nastaju na periferiji nazivaju se inducirani Treg-ovi (iTreg-ovi). Bez obzira na porijeklo, nekada prisutni Treg-ovi koriste nekoliko različitih mehanizama za suzbijanje autoimunih reakcija. Oni uključuju iscrpljivanje IL-2 iz okruženja i izlučivanje tolerogenog citokina IL-10 i TGR.^[2]

Inducirana anergija

T-ćelije mogu biti napravljene neodgovarajuće na predstavljene antigene ako T-ćelija zahvata molekule MHC na ćeliji koja prezentira antigen (signal 1) bez angažiranja kostimulatornih molekula (signal 2). Kostimulirajuće molekule reguliraju se citokinima u kontekstu akutne upale. Bez protivupalnih citokina, kostimulatorni molekuli neće biti eksprimirani na površini ćelije koja predstavlja antigen i tako će doći do anergije, ako dođe do MHC-TCR interakcije između T-ćelije i APC.^[1]

Podijele tolerancije

Budući da su mnogi putevi imunosti međusobno ovisni, ne treba ih tolerirati. Naprimjer, tolerirane T-ćelije neće aktivirati autoreaktivne B-ćelije. Bez ove pomoći CD4 T-ćelije, B- ćelije se neće aktivirati.^[5]

Također pogledajte

• Imunotolerancija
• Imunski sistem

Reference

1. Mueller, Daniel L (2010). "Mechanisms maintaining peripheral tolerance". Nature Immunology. 11 (1): 21–27. doi:10.1038/ni.1817. PMID 20016506.
2. Cretney, Erika; Kallies, Axel; Nutt, Stephen L. (2013). "Differentiation and function of Foxp3+ effector regulatory T cells". Trends in Immunology. 34 (2): 74–80. doi:10.1016/j.it.2012.11.002. PMID 23219401.
3. Malhotra, Deepali; Linehan, Jonathan L; Dileepan, Thamotharampillai; Lee, You Jeong; Purtha, Whitney E; Lu, Jennifer V; Nelson, Ryan W; Fife, Brian T; Orr, Harry T; Anderson, Mark S; Hogquist, Kristin A; Jenkins, Marc K (2016). "Tolerance is established in polyclonal CD4+ T cells by distinct mechanisms, according to self-peptide expression patterns". Nature Immunology. 17 (2): 187–195. doi:10.1038/ni.3327. PMC 4718891. PMID 26726812.
4. Masopust, David; Schenkel, Jason M. (2013). "The integration of T cell migration, differentiation and function". Nature Reviews Immunology. 13 (5): 309–320. doi:10.1038/nri3442. PMID 23598650.
5. Janeway, Charles (2001-01-01). Immunobiology Five. Garland Pub. ISBN 9780815336426.
6. Steinman, Ralph M.; Hawiger, Daniel; Nussenzweig, Michel C. (2003-04-01). "Tolerogenic dendritic cells". Annual Review of Immunology. 21 (1): 685–711. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141040. ISSN 0732-0582. PMID 12615891.
7. Jones, Andrew; Bourque, Jessica; Kuehm, Lindsey; Opejin, Adeleye; Teague, Ryan M.; Gross, Cindy; Hawiger, Daniel (2016). "Immunomodulatory Functions of BTLA and HVEM Govern Induction of Extrathymic Regulatory T Cells and Tolerance by Dendritic Cells". Immunity. 45 (5): 1066–1077. doi:10.1016/j.immuni.2016.10.008. PMID 27793593.
8. Koning, Jasper J.; Mebius, Reina E. (2012). "Interdependence of stromal and immune cells for lymph node function". Trends in Immunology. 33 (6): 264–270. doi:10.1016/j.it.2011.10.006. PMID 22153930.
9. Fletcher, Anne L.; Lukacs-Kornek, Veronika; Reynoso, Erika D.; Pinner, Sophie E.; Bellemare-Pelletier, Angelique; Curry, Mark S.; Collier, Ai-Ris; Boyd, Richard L.; Turley, Shannon J. (2010-04-12). "Lymph node fibroblastic reticular cells directly present peripheral tissue antigen under steady-state and inflammatory conditions". Journal of Experimental Medicine (jezik: engleski). 207 (4): 689–697. doi:10.1084/jem.20092642. ISSN 0022-1007. PMID 20308362.
10. Cohen, Jarish N.; Guidi, Cynthia J.; Tewalt, Eric F.; Qiao, Hui; Rouhani, Sherin J.; Ruddell, Alanna; Farr, Andrew G.; Tung, Kenneth S.; Engelhard, Victor H. (2010-04-12). "Lymph node–resident lymphatic endothelial cells mediate peripheral tolerance via Aire-independent direct antigen presentation". Journal of Experimental Medicine (jezik: engleski). 207 (4): 681–688. doi:10.1084/jem.20092465. ISSN 0022-1007. PMID 20308365.
11. Dubrot, Juan; Duraes, Fernanda V.; Potin, Lambert; Capotosti, Francesca; Brighouse, Dale; Suter, Tobias; LeibundGut-Landmann, Salomé; Garbi, Natalio; Reith, Walter (2014-06-02). "Lymph node stromal cells acquire peptide–MHCII complexes from dendritic cells and induce antigen-specific CD4+ T cell tolerance". Journal of Experimental Medicine (jezik: engleski). 211 (6): 1153–1166. doi:10.1084/jem.20132000. ISSN 0022-1007. PMID 24842370.

Vanjaski linkovi