Personalizovana medicina

Dio članaka o
Genetici
 
Ključne komponente
Historija i teme
Istraživanje
Personalizovana medicina
Personalizovana medicina
Personalizirana dijagnostika
Shema personaliziranog pristupa liječenju

Personalizirana medicina, zvana i precizna medicina, je medicinski model koji razdvaja ljude u različite grupe—sa medicinskim odlukama, praksama, intervencijama i/ili proizvodima koji se prilagođavaju pojedinačnom pacijent,u na osnovu njegovog predviđenog odgovora ili rizika od bolesti.[1] Termini personalizirana medicina, precizna medicina, stratificirana medicina i P4 medicina koriste se naizmjenično za opisivanje ovog koncepta,[1][2] iako neki autori i organizacije koriste ove izraze odvojeno da ukažu na određene nijanse.[2]

Dok prilagođavanje načina liječenja pacijentima datira barem iz vremena Hipokrata,[3] termin je u porastu u upotrebi posljednjih godina s obzirom na porast novih dijagnostičkih i informatičkih pristupa koji pružaju razumijevanje molekulske osnove bolesti, posebno genomike. Ovo pruža jasnu bazu dokaza na osnovu koje se mogu stratificirati (grupisati) povezani pacijenti.[1][4][5]

Među 14 inicijativa Nacionalne akademije inženjerstva, koju sponzorira Nacionalna akademija inženjerstva (NAE), personalizirana medicina je identificirana kao ključni i perspektivni pristup za "postizanje optimalne individualne zdravstvene odluke", stoga prevazilaženje izazova "Inženjerstvo boljih lijekova".[6][7]

Razvoj koncepta

[uredi | uredi izvor]

U personaliziranoj medicini, često se koristi dijagnostičko testiranje za odabir odgovarajućih i optimalnih terapija na osnovu konteksta pacijentovog genetičkog sadržaja ili druge molekulske ili ćelijske analize.[8] Upotreba genetičkih informacija imala je glavnu ulogu u određenim aspektima personalizirane medicine (npr. farmakogenomika), a termin je prvi put skovan u kontekstu genetike, iako se od tada proširio kako bi obuhvatio sve tipove mjera personalizacija,[8] uključujući korištenje proteomike,[9] analiza slika, teranostika zasnovana na nanočesticama,[10] između ostalih.

Odnos prema personaliziranoj medicini

[uredi | uredi izvor]

Precizna medicina (PM) je medicinski model koji predlaže prilagođavanje zdravstva, pri čemu su medicinske odluke, tretmani, prakse ili proizvodi prilagođeni podgrupama pacijenata, umjesto modela jedan lijek za sve.[11][12] U preciznoj medicini, dijagnostičko testiranje se često koristi za odabir odgovarajućih i optimalnih terapija na osnovu konteksta pacijentovog genetičkog sadržaja ili druge molekulske ili ćelijske analize.[13] Alati koji se koriste u preciznoj medicini mogu uključivati molekulsku dijagnostiku, snimanje i analitiku.[14][15] Objašnjavajući razliku od sličnog uobičajenog pojma „personalizirane medicine“, Nacionalni istraživački savjet objašnjava:

Precizna medicina se odnosi na prilagođavanje medicinskog tretmana individualnim karakteristikama svakog pacijenta. To ne znači doslovno stvaranje lijekova ili medicinskih uređaja koji su jedinstveni za pacijenta, već prije mogućnost klasificiranja pojedinaca u subpopulacije koje se razlikuju po svojoj osjetljivosti na određenu bolest, u biologiji ili prognozi bolesti koje mogu razviti, ili kao odgovor na određeni tretman. Preventivne ili terapijske intervencije se tada mogu koncentrirati na one koji će imati koristi, štedeći troškove i nuspojave za one koji neće. Iako se termin 'personalizirana medicina' također koristi za prenošenje ovog značenja, taj termin se ponekad pogrešno tumači kao da implicira da se jedinstveni tretmani mogu osmisliti za svakog pojedinca.[14]

S druge strane, upotreba termina "precizna medicina" može se proširiti izvan odabira liječenja i obuhvatiti stvaranje jedinstvenih medicinskih proizvoda za određene pojedince—naprimjer, "...pacientsko specifično tkivo ili organi za prilagođavanje tretmana za različite ljude."[16] Stoga se termin u praksi toliko preklapa sa "personalizovanom medicinom" da se često koriste naizmjenično.[17]

Pozadina

[uredi | uredi izvor]

Osnove

[uredi | uredi izvor]

Svaka osoba ima jedinstvenu varijaciju ljudski genom|ljudskog genoma]].[18] Iako većina varijacija među pojedincima nema uticaja na zdravlje, zdravlje pojedinca proizlazi iz genetičke varijacije s ponašanjem i uticajima iz okoline..[19][20]

Savremeni napredak u personaliziranoj medicini oslanja se na tehnologiju koja potvrđuje temeljnu biologiju pacijenta, DNK, RNK ili proteine, što na kraju dovodi do potvrđivanja bolesti. Naprimjer, personalizirane tehnike kao što je sekvenciranje genoma mogu otkriti mutacije u DNK koje utiču na bolesti u rasponu od cistaste fibroze do raka. Drugi metod, zvani RNK-seq, može pokazati koji su RNK molekule uključene u specifične bolesti. Za razliku od DNK, nivoi RNK se mogu mijenjati kao odgovor na okolinu. Stoga, sekvenciranje RNK može pružiti šire razumijevanje zdravstvenog stanja osobe. Nedavne studije povezuju genetičke razlike između pojedinaca sa ekspresijom RNK,[21] translacijom,[22] i razinama proteina.[23]

Koncepti personalizirane medicine mogu se primijeniti na nove i transformativne pristupe zdravstvenoj zaštiti. Personalizirana zdravstvena njega zasniva se na dinamici sistemske biologije i koristi alate za predviđanje za procjenu zdravstvenih rizika i dizajniranje personaliziranih zdravstvenih planova, koji pomažu pacijentima da ublaže rizike, spriječe bolest i da ih precizno liječe kada se pojave. Koncepti personalizirane zdravstvene njege dobijaju sve veće prihvaćanje Uprava za veterane koja se obavezuje na personaliziranu, proaktivnu brigu vođenu pacijentima za sve veterane.[24] U nekim slučajevima personalizirana zdravstvena njega može biti prilagođena oznaci uzročnika bolesti, umjesto genetičkoj oznaci pacijenta; primjeri su bakterije ili virusi otporni na lijekove.[25]

Precizna medicina često uključuje primjenu panomske analize i sistemske biologije za analizu uzroka bolesti pojedinačnog pacijenta na molekulskom nivou, a zatim za korištenje ciljanih tretmana (moguće u kombinaciji) za rješavanje procesa bolesti kod tog pojedinačnog pacijenta. Odgovor pacijenta se zatim prati što je bliže moguće, često koristeći zamjenske mjere, kao što je opterećenje tumorom (u odnosu na stvarne ishode, kao što je petogodišnja stopa preživljavanja), i liječenje fino prilagođeno pacijentovom odgovoru.[26][27] Grana precizne medicine koja se bavi rakom naziva se „precizna onkologija“.[28][29] Oblast precizne medicine koja se odnosi na psihijatrijske poremećaje i mentalno zdravlje naziva se "precizna psihijatrija".[30][31]

Interpersonalne razlike molekulske patologije su raznolike, kao i međuljudske razlike u eksposomu, koje utiču na procese bolesti preko interaktoma unutar tkivnog mikrookruženja, različito od osobe do osobe. Kao teorijska osnova precizne medicine, „princip jedinstvene bolesti"[32] pojavio se da bi prihvatio sveprisutni fenomen heterogenoszi etiologije i patogeneze bolesti. Princip jedinstvene bolesti prvi je put opisan kod neoplazijskih bolesti kao princip jedinstvenog tumora.[33] Kako je ekspozom uobičajeni koncept epidemiologije, precizna medicina je isprepletena s molekulskom patološkom epidemiologijom, koja je sposobna identificirati potencijalne biomarkere za preciznu medicinu.[34]

Metod

[uredi | uredi izvor]

Kako bi ljekari znali da li je mutacija povezana s određenom bolešću, istraživači često rade studiju pod nazivom "studija asocijacije širom genoma" (GWAS). GWAS studija će sagledati jednu bolest, a zatim sekvencirati genom mnogih pacijenata sa tom određenom bolešću, kako bi potražio zajedničke mutacije u genomu. Mutacije za koje je GWAS studija utvrđeno da su povezane s bolešću mogu se zatim koristiti za dijagnosticiranje te bolesti kod budućih pacijenata, gledanjem njihove sekvence genoma, kako bi se pronašla ta ista mutacija. Prvi GWAS, sproveden 2005. godine, proučavao je pacijente sa starosnom degeneracijom makule (ARMD).[35] Pronađene su dvije različite mutacije, od kojih svaka sadrži samo varijaciju samo po jednog nukleotida (nazvane jednonukleotidni polimorfizam, ili SNP-ovi), koje su bile povezane s ARMD-om. GWAS studije poput ove bile su vrlo uspješne u identifikaciji uobičajenih genetičkih varijacija povezanih s bolestima. Početkom 2014. godine završeno je preko 1.300 GWAS studija.[36]

Praksa

[uredi | uredi izvor]

Sposobnost pružanja preciznih lijekova pacijentima u rutinskim kliničkim uvjetima ovisi o dostupnosti testova molekulskog profiliranja, npr. individualno sekvenciranje klicine DNK.[37] Dok precizna medicina sadašnje individualizira liječenje uglavnomzasniva na osnovu genomskih testova (npr. Oncotype DX [38]), razvija se nekoliko obećavajućih tehnoloških modaliteta, od tehnika koje kombinuju spektrometriju i računarsku moć do snimanja efekata lijeka u tijelu u realnom vremenu.[39] Mnogi različiti aspekti precizne medicine testiraju se u istraživačkim okruženjima (npr. proteom, mikrobiom), ali se u rutinskoj praksi ne koriste svi dostupni inputi. Sposobnost prakticiranja precizne medicine također ovisi o dostupnim bazama znanja koje pomažu kliničarima da preduzmu akciju na osnovu rezultata testova.[40][41][42] Rane studije koje su primjenjivale preciznu medicinu zasnovanu na omici na kohorte osoba s nedijagnostikovanom bolešću dale su stopu dijagnoze ~35% sa ~1 od 5 novodijagnostikovanih koji su dobili preporuke u vezi s promjenama u terapiji.[43]

Što se tiče tretmana, PM može uključivati upotrebu prilagođenih medicinskih proizvoda kao što su kokteli lijekova proizvedeni slaganjem u apoteci.[44] or customized devices.[45] Također može spriječiti štetne interakcije lijekova, povećati ukupnu efikasnost pri propisivanju lijekova i smanjiti troškove povezane sa zdravstvenom skrbi.[46]

Pitanje ko ima koristi od javno finansirane genomike je važno pitanje javnog zdravlja i potrebna je pažnja kako bi se osiguralo da primjena genomske medicine dodatno ne učvrsti zabrinutost za socijalnu jednakost.[47]

Prednosti precizne medicine

[uredi | uredi izvor]

Precizna medicina pomaže zdravstvenim radnicima da bolje razumiju mnoge stvari – uključujući okoliš, način života i naslijeđe – koje igraju ulogu u pacijentovom zdravlju, bolesti ili stanju. Ove informacije im omogućavaju da preciznije predvide koji će tretmani biti najefikasniji i sigurniji, ili eventualno kako spriječiti početak bolesti. Osim toga, prednosti su:

  • pomjeriti naglasak u medicini sa reakcije na prevenciju
  • predvidjeti podložnost bolesti
  • poboljšati otkrivanje bolesti
  • spriječiti napredovanje bolesti
  • prilagoditi strategije prevencije bolesti
  • propisati efikasnije lijekove
  • izbjegavati propisivanje lijekova s predvidljivim negativnim nuspojavama
  • smanjiti vrijeme, troškove i stopu neuspjeha farmaceutskih kliničkih ispitivanja
  • eliminirati neefikasnost pokušaja i greške koja povećava troškove zdravstvene zaštite i potkopava brigu o pacijentima.

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c Šablon:Cite techreport
  2. ^ a b "Many names for one concept or many concepts in one name?". PHG Foundation. Arhivirano s originala, 9. 11. 2016. Pristupljeno 6. 1. 2015.
  3. ^ Egnew TR (1. 3. 2009). "Suffering, meaning, and healing: challenges of contemporary medicine". Annals of Family Medicine. 7 (2): 170–5. doi:10.1370/afm.943. PMC 2653974. PMID 19273873.
  4. ^ "The Case for Personalized Medicine" (PDF). Personalized Medicine Coalition. 2014. Pristupljeno 6. 1. 2016.
  5. ^ Smith R (15. 10. 2012). "Stratified, personalised, or precision medicine". British Medical Journal. Pristupljeno 6. 1. 2016.
  6. ^ Lesko LJ (juni 2007). "Personalized medicine: elusive dream or imminent reality?". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 81 (6): 807–16. doi:10.1038/sj.clpt.6100204. PMID 17505496. S2CID 17860973.
  7. ^ "Grand Challenges - Engineer Better Medicines". www.engineeringchallenges.org. Pristupljeno 3. 8. 2020.
  8. ^ a b "Personalized Medicine 101". Personalized Medicine Coalition. Arhivirano s originala, 10. 5. 2019. Pristupljeno 26. 4. 2014.
  9. ^ Priyadharshini VS, Teran LM (2016). "Personalized Medicine in Respiratory Disease". Chapter Five - Personalized Medicine in Respiratory Disease: Role of Proteomics. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 102. str. 115–146. doi:10.1016/bs.apcsb.2015.11.008. ISBN 978-0-12-804795-8. PMID 26827604.
  10. ^ Xie J, Lee S, Chen X (august 2010). Donev R (ured.). "Nanoparticle-based theranostic agents". Advanced Drug Delivery Reviews. Personalized Medicine. Academic Press. 62 (11): 1064–79. doi:10.1016/j.addr.2010.07.009. PMC 2988080. PMID 20691229.
  11. ^ National Research Council (US) Committee on A Framework for Developing a New Taxonomy of Disease (16. 12. 2011). Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease. doi:10.17226/13284. hdl:2027.42/146502. ISBN 978-0-309-22222-8. PMID 22536618.
  12. ^ Yau, Tung On (oktobar 2019). "Precision treatment in colorectal cancer: Now and the future". JGH Open. 3 (5): 361–369. doi:10.1002/jgh3.12153. PMC 6788378. PMID 31633039.
  13. ^ Lu YF, Goldstein DB, Angrist M, Cavalleri G (juli 2014). "Personalized medicine and human genetic diversity". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (Essay). 4 (9): a008581. doi:10.1101/cshperspect.a008581. PMC 4143101. PMID 25059740.
  14. ^ a b Timmerman, Luke (4. 2. 2013). "What's in a Name? A Lot, When It Comes to 'Precision Medicine'". Xconomy. Boston.
  15. ^ Jones DT, Banito A, Grünewald TG, Haber M, Jäger N, Kool M, et al. (august 2019). "Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours". Nature Reviews Cancer (Review). 19 (8): 420–438. doi:10.1038/s41568-019-0169-x. PMID 31300807. S2CID 196350118.
  16. ^ Clerk J (23. 2. 2015). "Changing medicine with 3-D bioprinting, where organs can be synthesized by technology". Los Angeles Times.
  17. ^ "Tailored Clinical Molecular Test Interpretation". N-of-One. Arhivirano s originala, 9. 3. 2015. Pristupljeno 5. 3. 2015.
  18. ^ Dudley J, Karczewski K (2014). Exploring Personal Genomics. Oxford: Oxford University Press.
  19. ^ "Personalized Medicine 101: The Science". Personalized Medicine Coalition. Arhivirano s originala, 19. 2. 2019. Pristupljeno 26. 4. 2014.
  20. ^ Lu YF, Goldstein DB, Angrist M, Cavalleri G (juli 2014). "Personalized medicine and human genetic diversity". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 4 (9): a008581. doi:10.1101/cshperspect.a008581. PMC 4143101. PMID 25059740.
  21. ^ Battle A, Mostafavi S, Zhu X, Potash JB, Weissman MM, McCormick C, et al. (januar 2014). "Characterizing the genetic basis of transcriptome diversity through RNA-sequencing of 922 individuals". Genome Research. 24 (1): 14–24. doi:10.1101/gr.155192.113. PMC 3875855. PMID 24092820.
  22. ^ Cenik C, Cenik ES, Byeon GW, Grubert F, Candille SI, Spacek D, et al. (novembar 2015). "Integrative analysis of RNA, translation, and protein levels reveals distinct regulatory variation across humans". Genome Research. 25 (11): 1610–21. doi:10.1101/gr.193342.115. PMC 4617958. PMID 26297486.
  23. ^ Wu L, Candille SI, Choi Y, Xie D, Jiang L, Li-Pook-Than J, et al. (juli 2013). "Variation and genetic control of protein abundance in humans". Nature. 499 (7456): 79–82. Bibcode:2013Natur.499...79W. doi:10.1038/nature12223. PMC 3789121. PMID 23676674.
  24. ^ Snyderman R (august 2012). "Personalized health care: from theory to practice". Biotechnology Journal. 7 (8): 973–9. doi:10.1002/biot.201100297. PMID 22180345. S2CID 31447416.
  25. ^ Altmann A, Beerenwinkel N, Sing T, Savenkov I, Doumer M, Kaiser R, et al. (2007). "Improved prediction of response to antiretroviral combination therapy using the genetic barrier to drug resistance". Antiviral Therapy. 12 (2): 169–78. doi:10.1177/135965350701200202. PMID 17503659. S2CID 26286925. INIST:18647009. Arhivirano s originala, 26. 10. 2021. Pristupljeno 6. 1. 2023.
  26. ^ Blau CA, Liakopoulou E (24. 10. 2012). "Can we deconstruct cancer, one patient at a time?". Opinion. Trends in Genetics. CellPress. 29 (1): 6–10. doi:10.1016/j.tig.2012.09.004. PMC 4221262. PMID 23102584.
  27. ^ Tavassoly I, Hu Y, Zhao S, Mariottini C, Boran A, Chen Y, et al. (august 2019). "Genomic signatures defining responsiveness to allopurinol and combination therapy for lung cancer identified by systems therapeutics analyses". Molecular Oncology. 13 (8): 1725–1743. doi:10.1002/1878-0261.12521. PMC 6670022. PMID 31116490.
  28. ^ Garraway LA, Verweij J, Ballman KV (maj 2013). "Precision oncology: an overview". Journal of Clinical Oncology. 31 (15): 1803–5. doi:10.1200/jco.2013.49.4799. PMID 23589545. S2CID 42163820.
  29. ^ Shrager J, Tenenbaum JM (februar 2014). "Rapid learning for precision oncology". Nature Reviews. Clinical Oncology. 11 (2): 109–18. doi:10.1038/nrclinonc.2013.244. PMID 24445514. S2CID 11225698.
  30. ^ Fernandes BS, Williams LM, Steiner J, Leboyer M, Carvalho AF, Berk M (april 2017). "The new field of 'precision psychiatry'". BMC Medicine. 15 (1): 80. doi:10.1186/s12916-017-0849-x. PMC 5390384. PMID 28403846.
  31. ^ Fernandes BS, Berk M (juni 2017). "Staging in bipolar disorder: one step closer to precision psychiatry". Revista Brasileira de Psiquiatria. 39 (2): 88–89. doi:10.1590/1516-4446-2017-3902. PMC 7111440. PMID 28591270.
  32. ^ Ogino S, Lochhead P, Chan AT, Nishihara R, Cho E, Wolpin BM, et al. (april 2013). "Molecular pathological epidemiology of epigenetics: emerging integrative science to analyze environment, host, and disease". Modern Pathology. 26 (4): 465–84. doi:10.1038/modpathol.2012.214. PMC 3637979. PMID 23307060.
  33. ^ Ogino, Shuji; Fuchs, Charles S; Giovannucci, Edward (juli 2012). "How many molecular subtypes? Implications of the unique tumor principle in personalized medicine". Expert Review of Molecular Diagnostics. 12 (6): 621–628. doi:10.1586/erm.12.46. PMC 3492839. PMID 22845482.
  34. ^ Ogino S, Lochhead P, Giovannucci E, Meyerhardt JA, Fuchs CS, Chan AT (juni 2014). "Discovery of colorectal cancer PIK3CA mutation as potential predictive biomarker: power and promise of molecular pathological epidemiology". Oncogene. 33 (23): 2949–55. doi:10.1038/onc.2013.244. PMC 3818472. PMID 23792451.
  35. ^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, et al. (april 2005). "Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration". Science. 308 (5720): 419–21. Bibcode:2005Sci...308..419H. doi:10.1126/science.1110359. PMID 15761120. S2CID 32716116.
  36. ^ "A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies". Pristupljeno 28. 6. 2015.
  37. ^ Ashley EA, Butte AJ, Wheeler MT, Chen R, Klein TE, Dewey FE, et al. (maj 2010). "Clinical assessment incorporating a personal genome". Lancet. 375 (9725): 1525–35. doi:10.1016/s0140-6736(10)60452-7. PMC 2937184. PMID 20435227.
  38. ^ "Oncotype DX: Genomic Test to Inform Breast Cancer Treatment". 13. 6. 2019.
  39. ^ Precision Medicine: Harnessing the Extraordinary Growth in Medical Data for Personalized Diagnosis and Treatment http://claudiacopeland.com/uploads/3/6/1/4/3614974/hjno_novdec_2016_precision_medicine.pdf Arhivirano 13. 11. 2022. na Wayback Machine
  40. ^ Huser V, Sincan M, Cimino JJ (2014). "Developing genomic knowledge bases and databases to support clinical management: current perspectives". Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 7: 275–83. doi:10.2147/PGPM.S49904. PMC 4175027. PMID 25276091.
  41. ^ Ashley EA (juni 2015). "The precision medicine initiative: a new national effort". JAMA. 313 (21): 2119–20. doi:10.1001/jama.2015.3595. PMID 25928209.
  42. ^ Ashley EA (august 2016). "Towards precision medicine". Nature Reviews. Genetics. 17 (9): 507–22. doi:10.1038/nrg.2016.86. PMID 27528417. S2CID 2609065.
  43. ^ Splinter, Kimberly; Adams, David R.; Bacino, Carlos A.; Bellen, Hugo J.; Bernstein, Jonathan A.; Cheatle-Jarvela, Alys M.; Eng, Christine M.; Esteves, Cecilia; Gahl, William A.; Hamid, Rizwan; Jacob, Howard J.; Kikani, Bijal; Koeller, David M.; Kohane, Isaac S.; Lee, Brendan H.; Loscalzo, Joseph; Luo, Xi; McCray, Alexa T.; Metz, Thomas O.; Mulvihill, John J.; Nelson, Stanley F.; Palmer, Christina G.S.; Phillips, John A.; Pick, Leslie; Postlethwait, John H.; Reuter, Chloe; Shashi, Vandana; Sweetser, David A.; Tifft, Cynthia J.; Walley, Nicole M.; Wangler, Michael F.; Westerfield, Monte; Wheeler, Matthew T.; Wise, Anastasia L.; Worthey, Elizabeth A.; Yamamoto, Shinya; Ashley, Euan A.; Undiagnosed Diseases Network (29. 11. 2018). "Effect of Genetic Diagnosis on Patients with Previously Undiagnosed Disease". New England Journal of Medicine. 379 (22): 2131–2139. doi:10.1056/NEJMoa1714458. PMC 6481166. PMID 30304647.
  44. ^ "Divining your future in healthcare". pmlive.com. 18. 10. 2013.
  45. ^ "3D-Printed Medical Devices Spark FDA Evaluation". LiveScience.com. 30. 8. 2013.
  46. ^ "Personalized Medicine Benefits - The Jackson Laboratory". jax.org. Arhivirano s originala, 10. 5. 2015. Pristupljeno 6. 1. 2023.
  47. ^ Belcher, Andrea; Mangelsdorf, Marie; McDonald, Fiona; Curtis, Caitlin; Waddell, Nicola; Hussey, Karen (juni 2019). "What does Australia's investment in genomics mean for public health?". Australian and New Zealand Journal of Public Health. 43 (3): 204–206. doi:10.1111/1753-6405.12887. PMID 30830712.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]


Portal iconPortal Medicina