Prader-Willijev sindrom

Prader–Willijev sindrom (Labhart–Willijev sindrom) (Praderov sindrom) (Prader–Labhart–Willi-Fanconijev sindrom
Osmogodišnje dijete sa Prader–Willi sindromomom ispoljava gojaznost[1] Oblast: Medicinska genetika, psihijatrija, pedijatrija Simptomi: Bebe - mišićna slabost, loše hranjenje, smetnje u razvoju Djeca - stalno gladna, intelektualno oštećenje, problemi u ponašanju Komplikacije Gojaznost, dijabetes tipa 2 Trajanje: Doživotno Uzroci: Genetički poremećaj (obično nova mutacija) Diferencijalna dijagnoza: Spinalna mišićna atrofija, kongenitalna miotonusna distrofija, porodična gojaznost[2] Tretman: Cijev za hranjenje, strogi nadzor hrane, program vježbanja, savjetovanje Liječenje: Terapija hormonom rasta Frekvencija: 1/10.000–30.000 ljudi
Klasifikacija i vanjski resursi

Definicija

Prader-Willi sindrom (PWS) je genetički poremećaj uzrokovan gubitkom funkcije specifičnih gena na hromosomu 15. Kod novorođenčadi simptomi uključuju mišićnu slabost, loše hranjenje i usporen razvoj. Počevši od djetinjstva, oboljeli postaju stalno gladni, što često dovodi do gojaznosti i podstiče dijabetes tipa 2. Blago do umjereno intelektualno oštećenje i problemi u ponašanju su također tipski za ovaj poremećaj. Pogođene osobe često imaju usko čelo, male šake i stopala, malu visinu, svijetlu kožu i kosu. Većina njih ne mogu imati djecu.

Uzrok i dijagnoza

Oko 74% slučajeva se dešava kada se dio očevog hromosoma 15 deletira. U još 25% slučajeva, oboljela osoba ima dvije kopije majčinog hromosoma 15 i nema očevu kopiju. Kako su dijelovi hromosoma od majke isključeni pujrem utiskivanja, na kraju nemaju radne kopije određenih gena. PWS općenito nije naslijeđeno, već se genetićke promjene dešavaju tokom formiranja jajeta, spermatozoida ili u ranom razvoju.Nisu poznati faktori rizika za ovaj poremećaj.^[3] Oni koji imaju jedno dijete sa PWS-om imaju manje od 1% šanse da će sljedeće dijete biti pogođeno.^[3] Sličan mehanizam javlja se i kod Angelmanovog sindroma, osim što je defektni hromosom 15 od majke ili su dvije kopije od oca.^[4][5]

Liječenje

Prader-Williijev sindrom nema lijeka. Liječenje može poboljšati ishode, posebno ako se provodi rano.^[6] Kod novorođenčadi, poteškoće u hranjenju mogu biti potpomognute cijevima za hranjenje. Obično je potreban strogi nadzor hrane, počevši od treće godine, u kombinaciji s programom vježbanja. Terapija hormonom rasta također poboljšava rezultate. Savjetovanje i lijekovi mogu pomoći kod nekih problema u ponašanju. U odrasloj dobi često su neophodni grupni domovi.^[7]

Znakovi i simptomi

Fenotip Prader-Willijevog sindroma u dobi od 15 godina: odsustvo tipskih crta lica za PWS i prisustvo blage gojaznosti trupa.

Simptomi PWS-a mogu varirati od slabog mišićnog tonusa u djetinjstvu do problema u ponašanju u ranom djetinjstvu. Neki simptomi koji se obično nalaze kod dojenčadi, osim lošeg mišićnog tonusa, su nedostatak koordinacije očiju, neki se rađaju s bademastim očima, a zbog lošeg mišićnog tonusa neki možda nemaju jak refleks sisanja. Njihov plač je slab i teško se probude. Još jedan znak ovog stanja je tanka gornja usna.^[8]

Više aspekata koji se vide u kliničkom pregledu uključuju hipotoniju i abnormalnu neurološku funkciju, hipogonadizam, razvojna i kognitivna kašnjenja, hiperfagiju i pretilost, nizak rast i poremećaje ponašanja i psihijatrijske poteškoće.^[9]

Holm et al. (1993) opisuju sljedeće karakteristike i znakove kao indikatore PWS-a, iako neće svi biti prisutni u svakom slučaju.^[10]

Maternica i porođaj

• Smanjeno kretanje fetusa
• Česti abnormalni položaj fetusa
• Povremeni polihidramnioni (prekomerna amnionska tečnost)
• Često poremećaji pri porodu ili carski rez
• Letargija
• Hipotonija
• Poteškoće s hranjenjem (zbog slabog tonusa mišića koji utiče na refleks sisanja)
• Poteškoće u uspostavljanju disanja
• Hipogonadizam

Djetinjstvo

• Odgođene prekretnice/intelektualno kašnjenje
• Prekomerno spavanje
• Strabizam (ukrštene oči, razrokost)
• Skolioza (često se ne otkriva pri rođenju)
• Kriptorhizam
• Kašnjenje govora
• Loša fizička koordinacija
• Hiperfagija (prekomerna glad) počinje između 2. i 8. godine i nastavlja se tokom odraslog doba.
• Preterano povećanje telesne težine
• Poremećaji spavanja
• Odgođen pubertet
• Nizak rast
• Gojaznost
• Ekstremna fleksibilnost

Odraslla dob

• Neplodnost (muškarci i žene)
• Hipogonadizam
• Rijetka stidna dlakavost
• Gojaznost
• Hipotonija (nizak tonus mišića)
• Poteškoće u učenju/granično intelektualno funkcionisanje (ali neki slučajevi prosečne inteligencije)
• Sklonost za dijabetes melitus
• Ekstremna fleksibilnost

Fizički izgled

• Izražen nosni most
• Male šake i stopala sa suženim prstima
• Mehka koža koja se lahko nanosi modricama
• Višak masti, posebno u centralnom dijelu tijela
• Visoko, usko čelo
• Tanka gornja usna
• Okrenuta usta
• Oči u obliku badema
• Svijetla koža i kosa u odnosu na ostale članove porodice
• Nedostatak potpunog seksualnog razvoja
• Često ljuštenje kože
• Strija
• Odložen motorini razvoj

Genetika

PWS je povezan sa epigenetičkim fenomenom poznatim kao utiskavanje. Normalno, fetus nasljeđuje utisnutu majčinu kopiju PW gena i funkcionalnu očevu kopiju gena PW. Zbog utiskivanja, kopije ovih gena koje su naslijeđene od majke gotovo su utišane, pa razvoj fetusa odvija prema ekspresiji očevih kopija gena..^[11][12] U PWS, međutim, postoji mutacija/delecija očevih kopija PW gena, ostavljajući fetus bez funkcionalnih PW gena. PW geni su SRPN i geni NDN, zajedno sa klasterima snoRNK: SNORD64, SNORD107, SNORD108 i dvije kopije SNORD109, 29 kopija SNORD116 (HBII-85) i 48 kopija SNORD109 SNORD116|SNORD116] (HBII-85) i 48 kopija SNORD1015 SNORD1 (HBII-52). Ovi geni nalaze se na hromosomu 15, u regiji 15q11-13.^{[13][14][15][16]} Ova takozvana PWS/AS regija u očevom hromosomu 15 može biti izgubljena jednim od nekoliko genetičkih mehanizama, koji se u većini slučajeva dešavaju slučajnom mutacijom. Drugi, manje uobičajeni mehanizmi uključuju jednoroditeljsku disomiju, sporadične mutacije, hromozomske translokacije i delecije gena.

Regija 15q11-13 je uključena u PWS i Angelmanov sindrom (AS). Dok je PWS rezultat gubitka PW gena u ovoj regiji na očevom hromosomu, gubitak drugog gena (UBE3A) unutar istog regiona na majčinom hromosomu uzrokuje AS.^[17] PWS i AS predstavljaju prve prijavljene slučajeve poremećaja vezanih za imprinting kod ljudi.

Rizik za brata ili sestru oboljelog djeteta od PWS zavisi od genetičkog mehanizma koji je uzrokovao poremećaj. Rizik za braću i sestre je < 1% ako oboljelo dijete ima deleciju gena ili uniparentalnu disomiju, do 50% ako oboljelo dijete ima mutaciju kontrolne regije utiskivanja i do 25% ako je prisutna roditeljska hromosomska translokacija. Prenatalno testiranje je moguće za bilo koji od poznatih genetičkih mehanizama.

Mikrodelecija u jednoj porodici snoRNK HBII-52 je isključila da igra glavnu ulogu u bolesti.^[18]

Dijagnoza

Ovaj sindrom najčešće se karakteriziraju hipotonija, nizak rast, hiperfagija, gojaznost, problemi u ponašanju (posebno opsesivno-kompulzivni poremećaj), male šake i stopala, hipogonadizam i blaga intelektualna invalidnost.Međutim, sa ranom dijagnozom i ranim liječenjem (kao što je terapija hormonom rasta), prognoza za osobe sa PWS počinje da se mijenja. Poput autizaama, PWS je poremećaj spektra i simptomi mogu varirati od blagih do teških i mogu se mijenjati tokom života osobe. Pogađaju se različiti sistemi organa.

Tradicijski, PWS se dijagnosticira kliničkom slikom. Sada se sindrom dijagnosticira genetičkim testiranjem; testiranje se preporučuje za novorođenčad sa izraženom hipotonijom. Rana dijagnoza PWS-a omogućava ranu intervenciju i rano propisivanje hormona rasta. Dnevne injekcije rekombinantnog hormona rasta (GH) indicirane su za djecu sa PWS. GH podržava linearni rast i povećanje mišićne mase, te može smanjiti preokupaciju hranom i debljanje.

Glavni oslonac dijagnoze je genetičko testiranje, konkretno testiranje metilacije zasnovano na DNK, kako bi se otkrilo odsustvo PWS/AS regije koju doprinosi otac na hromosomskoj regiji 15q11-q13. Takvo testiranje otkriva sindrom u preko 97% slučajeva. Testiranje specifično za metilaciju važno je za potvrdu dijagnoze PWS-a kod svih pacijenata, ali posebno kod onih koji su premladi da ispolje dovoljno osobina za postavljanje dijagnoze na kliničkim osnovama ili kod onih osoba koje imaju atipske nalaze. PWS se često pogrešno dijagnosticira kao drugi sindromi zbog toga što mnogi u medicinskoj zajednici nisu upoznati s njim.^[19] Ponekad se pogrešno dijagnosticira kao Downov sindrom, jednostavno zbog relativne učestalosti Downovog sindroma u poređenju sa PWS-om.^[19]

Liječenje

SWS nema lijeka; dostupno je nekoliko tretmana za ublažavanje simptoma bolesti. Tokom djetinjstva, ispitanici bi trebali biti podvrgnuti terapijama za poboljšanje mišićne snage. Indikovana je i logopedska i radna terapija. Tokom školskih godina, djeca imaju koristi od visoko strukturiranog okruženja za učenje i dodatne pomoći. Najveći problem povezan sa sindromom je teška gojaznost. Pristup hrani mora biti strogo nadgledan i ograničen, obično postavljanjem brava na sva mjesta za skladištenje hrane, uključujući frižidere. Budući da hipotonija može biti simptom PWS-a, od vitalnog je značaja osigurati pravilnu ishranu. Fizička aktivnost kod osoba sa PWS-om za sve uzraste je potrebna za optimizaciju snage i promovisanje zdravog načina života.

Propisivanje dnevnih injekcija rekombinantnog GH indicirano je za djecu sa PWS. GH podržava linearni rast i povećanje mišićne mase, te može smanjiti preokupaciju hranom i debljanje.^[20][21][22]

Zbog teške gojaznosti, opstruktivna apneja u snu je uobičajena posljedica, a često je potreban aparat za pozitivni pritisak u disajnim putevima. Osoba kojoj je dijagnosticiran PWS možda će morati da se podvrgne hirurškim zahvatima. Jedna operacija koja se pokazala neuspješnom u liječenju gojaznosti je želudačna premosnica (bajpas).^[23]

Ponašanje i psihijatrijske probleme treba rano otkriti za najbolje rezultate. Ova pitanja su najbolja kada se tretiraju obrazovanjem i obukom roditelja. Ponekad se uvode i lijekovi. Agonisti serotonina bili su najefikasniji u smanjenju bijesa i poboljšanju kompulzivnosti.

Epidemiologija

PWS pogađa 1/10.000 do 25.000 novorođenčadi.^[24] Više od 400.000 ljudi živi sa invalidnim osobama.^[25]

Također pogledajte

• Epigenetika
• Genomski imprinting
• ROHHAD
• Smith-Magenisov sindrom

Reference

1. Cortés M, F; Alliende R, MA; Barrios R, A; Curotto L, B; Santa María V, L; Barraza O, X; Troncoso A, L; Mellado S, C; Pardo V, R (januar 2005). "[Clinical, genetic and molecular features in 45 patients with Prader-Willi syndrome]". Revista Médica de Chile. 133 (1): 33–41. doi:10.4067/s0034-98872005000100005. PMID 15768148.
2. Teitelbaum, Jonathan E. (2007). In a Page: Pediatrics (jezik: engleski). Lippincott Williams & Wilkins. str. 330. ISBN 9780781770453.
3. "How many people are affected/at risk for Prader-Willi syndrome (PWS)?". NICHD. 14. 1. 2014. Arhivirano s originala, 27. 8. 2016. Pristupljeno 20. 8. 2016.
4. "Prader-Willi Syndrome (PWS): Other FAQs". NICHD. 14. 1. 2014. Arhivirano s originala, 27. 7. 2016. Pristupljeno 19. 8. 2016.
5. "Angelman syndrome". Genetic Home Reference. maj 2015. Arhivirano s originala, 27. 8. 2016. Pristupljeno 20. 8. 2016.
6. "Is there a cure for Prader-Willi syndrome (PWS)?". NICHD. 14. 1. 2014. Arhivirano s originala, 27. 8. 2016. Pristupljeno 20. 8. 2016.
7. "What are the treatments for Prader-Willi syndrome (PWS)?". NICHD. 14. 1. 2014. Arhivirano s originala, 10. 8. 2016. Pristupljeno 20. 8. 2016.
8. "Mayo Clinic, Diseases and Conditions". Prader-Willi Syndrome, Symptoms and Causes. Pristupljeno 6. 2. 2019.
9. Cassidy, Suzanne B; Driscoll, Daniel J (10. 9. 2008). "Prader–Willi syndrome". European Journal of Human Genetics. 17 (1): 3–13. doi:10.1038/ejhg.2008.165. PMC 2985966. PMID 18781185.
10. Holm, V. A.; Cassidy, S. B.; Butler, M. G.; Hanchett, J. M.; Greenswag, L. R.; Whitman, B. Y.; Greenberg, F. (Feb 1993). "Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria". Pediatrics. 91 (2): 398–402. ISSN 0031-4005. PMC 6714046. PMID 8424017.
11. Buiting, K; Saitoh, S; Gross, S; Dittrich, B; Schwartz, S; Nicholls, RD; Horsthemke, B (april 1995). "Inherited microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting centre on human chromosome 15". Nature Genetics. 9 (4): 395–400. doi:10.1038/ng0495-395. PMID 7795645. S2CID 7184110.
12. "Major breakthrough in understanding Prader-Willi syndrome, a parental imprinting disorder". Medicalxpress.com. Arhivirano s originala, 28. 4. 2015. Pristupljeno 18. 6. 2015.
13. OMIM: Prader-Willi Syndrome; PWS -17627
14. de los Santos T, Schweizer J, Rees CA, Francke U (novembar 2000). "Small evolutionarily conserved RNA, resembling C/D box small nucleolar RNA, is transcribed from PWCR1, a novel imprinted gene in the Prader-Willi deletion region, which is highly expressed in brain". American Journal of Human Genetics. 67 (5): 1067–82. doi:10.1086/303106. PMC 1288549. PMID 11007541.
15. Cavaillé J, Buiting K, Kiefmann M, Lalande M, Brannan CI, Horsthemke B, Bachellerie JP, Brosius J, Hüttenhofer A (decembar 2000). "Identification of brain-specific and imprinted small nucleolar RNA genes exhibiting an unusual genomic organization". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (26): 14311–6. Bibcode:2000PNAS...9714311C. doi:10.1073/pnas.250426397. PMC 18915. PMID 11106375.
16. "Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI." National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine, n.d. Web. November 1, 2016. <"Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI". Arhivirano s originala, 3. 11. 2016. Pristupljeno 1. 11. 2016.>.
17. Cassidy, SB; Dykens, E (2000). "Prader-Willi and Angelman syndromes: sister imprinted disorders". Am J Med Genet. 97 (2): 136–146. doi:10.1002/1096-8628(200022)97:2<136::aid-ajmg5>3.0.co;2-v. PMID 11180221.
18. Runte M, Varon R, Horn D, Horsthemke B, Buiting K (2005). "Exclusion of the C/D box snoRNA gene cluster HBII-52 from a major role in Prader-Willi syndrome". Hum Genet. 116 (3): 228–30. doi:10.1007/s00439-004-1219-2. PMID 15565282. S2CID 23190709.
19. Nordqvist, Christian (15. 3. 2010). "What Is Prader-Willi Syndrome? What Causes Prader-Willi Syndrome?". Medical News Today. MediLexicon International. Arhivirano s originala, 16. 1. 2013. Pristupljeno 4. 12. 2012.
20. Davies PS, Evans S, Broomhead S, Clough H, Day JM, Laidlaw A, Barnes ND (maj 1998). "Effect of growth hormone on height, weight, and body composition in Prader-Willi syndrome". Arch. Dis. Child. 78 (5): 474–6. doi:10.1136/adc.78.5.474. PMC 1717576. PMID 9659098.
21. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB (april 2002). "Benefits of long-term GH therapy in Prader-Willi syndrome: a 4-year study". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (4): 1581–5. doi:10.1210/jc.87.4.1581. PMID 11932286.
22. Höybye C, Hilding A, Jacobsson H, Thorén M (maj 2003). "Growth hormone treatment improves body composition in adults with Prader-Willi syndrome". Clin. Endocrinol. 58 (5): 653–61. doi:10.1046/j.1365-2265.2003.01769.x. PMID 12699450. S2CID 6941937.
23. Scheimann, AO; Butler, MG; Gourash, L; Cuffari, C; Klish, W (januar 2008). "Critical analysis of bariatric procedures in Prader-Willi syndrome". Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 46 (1): 80–3. doi:10.1097/01.mpg.0000304458.30294.31. PMC 6815229. PMID 18162838.
24. Killeen, Anthony A. (2004). "Genetic Inheritance". Principles of Molecular Pathology. Humana Press. str. 41. ISBN 978-1-58829-085-4. Arhivirano s originala, 29. 6. 2014.
25. Tweed, Katherine (septembar 2009). "Shawn Cooper Struggles with Prader Willi Syndrome". AOL Health. Arhivirano s originala, 9. 9. 2009. Pristupljeno 9. 9. 2009.

Vanjski linkovi

• Prader-Willijev sindrom na Curlie