Progesteronski receptor (PR), poznat kao NR3C3 ili potporodica 3 jedarnih receptora, grupa C, čjan 3, je protein koji se nalazi unutar ćelija. Aktivira ga steroidni hormon progesteron.
Kod ljudi, PR je kodiran jednim PGR genom koji se nalazi na dugom kraku hromosoma11, pozicija 11q22
,[1][2][3] ima dvije izoforme, PR-A i PR-B, koje se razlikuju u molekulskoj težini.[4][5][6] PR-B je pozitivni regulator efekata progesterona, dok PR-A služi za antagonizaciju efekata PR-B.[7]
Progesteron je neophodan za indukciju receptora progesterona. Kada nema hormona vezanja, karboksilni kraj inhibira transkripciju. Vezanje za hormon inducira strukturne promjene koje uklanjaju inhibitorno djelovanje. Antagonisti progesterona sprečavaju strukturnu rekonfiguraciju.
Nakon što se progesteron veže za receptor, slijedi restrukturiranje sa dimerom i kompleks ulazi u jedro i veže se za DNK. Tamo se odvija transkripcija, što rezultira stvaranjem iRNK koja se i ribosomima prevodi kako bi proizvela određene proteine.
Zajedno sa ostalim steroidnim receptorima, progesteronski receptor ima N-krajev regulacijski domen, DNK-vezujući domen, zglobni kompartment i C-krajev domen vezanja liganda. Posebna funkcija aktivacije transkripcije (TAF), nazvana TAF-3, prisutna je u progesteronskom receptoru-B, u B-uzvodnom segmentu (BUS) na aminokiselinskom kraju. Ovaj segment nije prisutan u receptoru-A.
Kao što se pokazalo kod miševa s nedostatkom progesteronskog receptora, fiziološki efekti progesterona u potpunosti ovise o prisustvu ljudskog progesteronskog receptora (hPR), člana superporodice jedarnih receptora za steroidni receptor. Ljudski gen za jednu kopiju (hPR) koristi odvojene promotore i translacijska polazna mjesta za proizvodnju dvije izoforme, hPR-A i -B, koje su identične, osim dodatnih 165 aminokiselina prisutnih samo na N-kraju hPR-B.[8] Iako hPR-B dijeli mnoge važne strukturne domene s hPR-A, oni su zapravo dva funkcijski različita faktora transkripcije, koji posreduju vlastite gene za odgovor i fiziološke efekte s malim preklapanjem. Selektivna ablacija PR-A na mišjem modelu, koja je rezultirala ekskluzivnom produkcijom PR-B, neočekivano je otkrila da PR-B doprinosi, a ne inhibira, proliferaciju epitelnih ćelija, kao odgovor samo na estrogen i u prisustvu progesterona i estrogena . Ovi rezultati sugeriraju da je u maternici izolacija PR-A neophodna da bi se suprotstavila proliferaciji izazvanoj estrogenom, kao i proliferaciji koja zavisi od PR-B.
U ljudskom PR genu. identificirano je šest varijabilnih mjesta, uključujući četiri polimorfizma i pet uobičajenih haplotipova.[9] Jedan polimorfizam promotorske regije, + 331G/A, stvara jedinstveno početno mjesto transkripcije. Biohemijski testovi pokazali su da polimorfizam + 331G/A povećava transkripciju gena PR, favorizujući proizvodnju hPR-B u ćelijskoj liniji karcinoma endometrija.[10]
Nekoliko dosadašnjih studija nije pokazalo povezanost između gena progesteronskog receptora + 331G/A polimorfizama i karcinoma dojke ili endometrija.[11][12] Međutim, ovim studijama nedostajala je veličina uzorka i statistička snaga da bi se donijeli konačni zaključci zbog rijetkosti SNP + 331A. Do sada nije poznato koji su polimorfizmi ovog receptora od značaja za rak. Studija o 21 neevropskoj populaciji identifikovala je dva markera unutar PROGINS haplotipa gena PR kao pozitivne korelacije sa rakom jajnika i dojke..[13]
^Misrahi M, Atger M, d'Auriol L, Loosfelt H, Meriel C, Fridlansky F, Guiochon-Mantel A, Galibert F, Milgrom E (mart 1987). "Complete amino acid sequence of the human progesterone receptor deduced from cloned cDNA". Biochemical and Biophysical Research Communications. 143 (2): 740–8. doi:10.1016/0006-291X(87)91416-1. PMID3551956.
^Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C (2005). "Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues". Frontiers in Bioscience. 10 (1–3): 2118–30. doi:10.2741/1685. PMID15970482.
^Feigelson HS, Rodriguez C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (juni 2004). "No association between the progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and breast cancer". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 13 (6): 1084–5. PMID15184270.
^Rockwell, L. C.; Rowe, E. J.; Arnson, K.; Jackson, F.; Froment, A.; Ndumbe, P.; Seck, B.; Jackson, R.; Lorenz, J. G. (2012). "Worldwide distribution of allelic variation at the progesterone receptor locus and the incidence of female reproductive cancers". American Journal of Human Biology. 24 (1): 42–51. doi:10.1002/ajhb.21233. PMID22121098.
Zhang Y, Beck CA, Poletti A, Edwards DP, Weigel NL (decembar 1994). "Identification of phosphorylation sites unique to the B form of human progesterone receptor. In vitro phosphorylation by casein kinase II". The Journal of Biological Chemistry. 269 (49): 31034–40. PMID7983041.
Shanker YG, Sharma SC, Rao AJ (septembar 1997). "Expression of progesterone receptor mRNA in the first trimester human placenta". Biochemistry and Molecular Biology International. 42 (6): 1235–40. doi:10.1080/15216549700203701. PMID9305541.
Progesteron je neophodan za indukciju receptora progesterona. Kada nema hormona vezanja, karboksilni kraj inhibira transkripciju. Vezanje za hormon inducira strukturne promjene koje uklanjaju inhibitorno djelovanje. Antagonisti progesterona sprečavaju strukturnu rekonfiguraciju.
Nakon što se progesteron veže za receptor, slijedi restrukturiranje sa dimerom i kompleks ulazi u jedro i veže se za DNK. Tamo se odvija transkripcija, što rezultira stvaranjem iRNK koja se i ribosomima prevodi kako bi proizvela određene proteine.
Zajedno sa ostalim steroidnim receptorima, progesteronski receptor ima N-krajev regulacijski domen, DNK-vezujući domen, zglobni kompartment i C-krajev domen vezanja liganda. Posebna funkcija aktivacije transkripcije (TAF), nazvana TAF-3, prisutna je u progesteronskom receptoru-B, u B-uzvodnom segmentu (BUS) na aminokiselinskom kraju. Ovaj segment nije prisutan u receptoru-A.
Kao što se pokazalo kod miševa s nedostatkom progesteronskog receptora, fiziološki efekti progesterona u potpunosti ovise o prisustvu ljudskog progesteronskog receptora (hPR), člana superporodice jedarnih receptora za steroidni receptor. Ljudski gen za jednu kopiju (hPR) koristi odvojene promotore i translacijska polazna mjesta za proizvodnju dvije izoforme, hPR-A i -B, koje su identične, osim dodatnih 165 aminokiselina prisutnih samo na N-kraju hPR-B.[1] Iako hPR-B dijeli mnoge važne strukturne domene s hPR-A, oni su zapravo dva funkcijski različita faktora transkripcije, koji posreduju vlastite gene za odgovor i fiziološke efekte s malim preklapanjem. Selektivna ablacija PR-A na mišjem modelu, koja je rezultirala ekskluzivnom produkcijom PR-B, neočekivano je otkrila da PR-B doprinosi, a ne inhibira, proliferaciju epitelnih ćelija, kao odgovor samo na estrogen i u prisustvu progesterona i estrogena . Ovi rezultati sugeriraju da je u maternici izolacija PR-A neophodna da bi se suprotstavila proliferaciji izazvanoj estrogenom, kao i proliferaciji koja zavisi od PR-B.
U ljudskom PR genu. identificirano je šest varijabilnih mjesta, uključujući četiri polimorfizma i pet uobičajenih haplotipova.[2] Jedan polimorfizam promotorske regije, + 331G/A, stvara jedinstveno početno mjesto transkripcije. Biohemijski testovi pokazali su da polimorfizam + 331G/A povećava transkripciju gena PR, favorizujući proizvodnju hPR-B u ćelijskoj liniji karcinoma endometrija.[3]
Nekoliko dosadašnjih studija nije pokazalo povezanost između gena progesteronskog receptora + 331G/A polimorfizama i karcinoma dojke ili endometrija.[4][5] Međutim, ovim studijama nedostajala je veličina uzorka i statistička snaga da bi se donijeli konačni zaključci zbog rijetkosti SNP + 331A. Do sada nije poznato koji su polimorfizmi ovog receptora od značaja za rak. Studija o 21 neevropskoj populaciji identifikovala je dva markera unutar PROGINS haplotipa gena PR kao pozitivne korelacije sa rakom jajnika i dojke..[6]
^Feigelson HS, Rodriguez C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (juni 2004). "No association between the progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and breast cancer". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 13 (6): 1084–5. PMID15184270.
Zhang Y, Beck CA, Poletti A, Edwards DP, Weigel NL (decembar 1994). "Identification of phosphorylation sites unique to the B form of human progesterone receptor. In vitro phosphorylation by casein kinase II". The Journal of Biological Chemistry. 269 (49): 31034–40. PMID7983041.
Shanker YG, Sharma SC, Rao AJ (septembar 1997). "Expression of progesterone receptor mRNA in the first trimester human placenta". Biochemistry and Molecular Biology International. 42 (6): 1235–40. doi:10.1080/15216549700203701. PMID9305541.