Sanfilippov sindrom

Sanfilippov sindrom (MPS III)
(Mukopolisaharidoza III; MPS III)
12-godišnja djevojčica sa Sanfilippovim sindromom tipa A
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E76.2
ICD-9277.5
OMIM252900 OMIM: 252920 OMIM: 252940 OMIM: 252930
DiseasesDB29177
MedlinePlus001210
eMedicineped/2040
MeSH[http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?field=uid&term=D009084
  • Simptomi: Progresivna intelektualna invalidnost; hiperaktivnost; demencija; gubitak pokretljivosti
  • Prva pojava: Pri rođenju; simptomi se obično očituju u periodu 2-6 godina
  • Tjajanje: Cjeloživotno
  • Tipovi: Sanfilippovi sindromski tipovi A, B, C i D
  • Uzroci: Nasljednji nedostatak enzima
  • Dijagnoza: MPS skrining za mokraću (početni test), potvrđen testom krvi
  • Diferencijalna dijagnoza: Poremećaji iz spektra autizma[1] D009084
  • Simptomi: Progresivna intelektualna invalidnost; hiperaktivnost; demencija; gubitak pokretljivosti
  • Prva pojava: Pri rođenju; simptomi se obično očituju u periodu 2-6 godina
  • Tjajanje: Cjeloživotno
  • Tipovi: Sanfilippovi sindromski tipovi A, B, C i D
  • Uzroci: Nasljednji nedostatak enzima
  • Dijagnoza: MPS skrining za mokraću (početni test), potvrđen testom krvi
  • Diferencijalna dijagnoza: Poremećaji iz spektra autizma[1]]

Sanfilippov sindrom, poznat i kao mukopolisaharidoza tip III (MPS III), rijedak je autosomno recesivni genetički poremećaj lizosomskog skladištena, koji prvenstveno utiče na mozak i kičmenu moždinu. To je uzrokovano nakupljanjem velikih molekula šećera zvanih glikozaminoglikani (AKA GAG-ovi, ili mukopolisaharidi) u tjelesnim lizosomima.

Oboljela djeca uglavnom ne pokazuju nikakve znakove ili simptome pri rođenju. Iako neki rani pokazatelji mogu biti respiratorni problemi pri rođenju, velika veličina glave i pupčana kila.[2] U ranom djetinjstvu počinju se razvijati smetnje u razvoju i gubitak prethodno naučenih vještina. U kasnijim fazama poremećaja mogu razviti napadi i poremećaji kretanja. Pacijenti sa Sanfilippoovim sindromom obično žive u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi.[3]

Znaci i simptomi

[uredi | uredi izvor]

Bolest se manifestuje kod male djece. Simptomi se obično počinju javljati između 2. i 6. godine života. Pogođena novorođenčad izgledaju normalno, iako se mogu primijetiti neki blagi dismorfizmi lica. Od svih MPS bolesti, Sanfilippoov sindrom proizvodi najmanje fizičkih abnormalnosti.

Nakon početnog intervala bez simptoma, pacijenti obično imaju usporavanje razvoja i/ili probleme u ponašanju, praćeno progresivnim intelektualnim padom, koji rezultira ozbiljnom demencijom i progresivnom motornom bolešću.[4]

Bolest napreduje do sve većih poremećaja u ponašanju, uključujući temper tantrums, hiperaktivnost, destruktivnost, agresivno ponašanje, pice, poteškoće u treningu u toaletu i poremećaj spavanja. Kako pogođena djeca u početku imaju normalnu mišićnu snagu i pokretljivost, poremećajima u ponašanju može biti teško upravljati. Posebno poremećen san predstavlja značajan problem pružateljima usluga.

U završnoj fazi bolesti, djeca postaju sve nepokretnija i ne reagiraju, često trebaju invalidska kolica i imaju poteškoće s gutanjem i napadae. Životni vijek pogođenog djeteta obično ne traje duže od kasnih tinejdžerskih godina do ranih dvadesetih.

Osobe sa MPS tipa III imaju tendenciju da imaju blage abnormalnosti skeleta; osteonekroza glave bedrene kosti može biti prisutna u bolesnika s teškim oblikom. Atrofija očnog živca, gluhoća i otitis mogu se primijetiti kod umjerenih do teških slučajeva. Ostale karakteristike uključuju grube crte lica, debele usne, sinofrije i ukočene zglobove.

Teško je klinički oočiti razlike između četiri tipa Sanfilippovog sindroma. Međutim, tip A je obično najteži podtip, kojeg karakteriziraju najraniji početak, brza klinička progresija s ozbiljnim simptomima i kratko preživljavanje.[5] Srednja dob smrti djece oboljele od tipa A je 15,3 ± 4,1 godine.[6]

Važno je da se zbog problema u ponašanju koji otežavaju pregled ne zanemaruju jednostavna i izlječiva stanja poput upale uha i zubobolje. Djeca s MPS tip III često imaju povećanu toleranciju na bol. Kvrge, modrice ili upale uha koje bi bile bolne za drugu djecu često ostaju neprimjećene kod djece s MPS tipom III. Neka djeca sa MPS tip III mogu imati problem sa zgrušavanjem krvi tokom i nakon operacije.[7]

Genetika

[uredi | uredi izvor]

Mutacije u četiri različita gena mogu dovesti do Sanfilippovog sindroma. Ovaj poremećaj se nasljeđuje kao autosomno recesivno obilježje. Na osobe sa dvije aktivne kopije gena to ne utiče. Ljudi sa jednom produktivnom kopijom su genetički nositelji Sanfilippovof sindroma. Nemaju simptoma, ali mogu prenijeti neispravni gen svojoj djeci. Osobe s dvije neispravne kopije će patiti od Sanfilippovog sindroma.[8]

Genetika MPS-III
Tip sindroma Gen Enzim Hromosomska regija Broj poznatih mutacija za tip
Tipa A SGSH Heparan N-sulfataza 17q25.3 137
Tip B NAGLU Alfa-N-acetilglukoza 17q21.2 152
Type C HGSNAT Acetil-CoA:alfa-glukozaminid N-acetiltransferaza[8] 8p11.21 64
Tip D GNS N-acetilglukozamin-6-sulfataza[8] 12q14.3 23

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]
Struktura heparin-sulfata, jedne od molekula koji se nakupljaju u tkivima ljudi sa Sanfilippovim sindromom

Glikozaminoglikani (GAG) su lanci molekula šećera. Nalaze se u vanćelijskom matriksu i ćelijskoj membrani ili se čuvaju u sekretornim granulama. GAG-ovi se čuvaju u ćelijskim lizosommima, a razgrađuju ih enzimi kao što su glikozidaze, sulfataze i acetiltransferaze. Nedostatak ovih enzima dovodi do četiri podtipa MPS III.[5]

Dijagnoza

[uredi | uredi izvor]

Sanfilippov sindromsli tipovi A, B, C i D smatraju se klinički nerazlučivim, iako su mutacije različitih gena odgovorne za svaku bolest. Sljedeća rasprava je stoga primjenjiva na sva četiri uvjeta.

Analiza urina može pokazati povišene nivoe heparin-sulfata u urinu.[8] Sva četiri tipa Sanfilippovog sindroma pokazuju povećane nivoe GAG-a u urinu; međutim, ovo se manje odnosi na Sanfilippov sindrom nego na druge MPS poremećaje. Pored toga, razine GAG u mokraći su veće kod novorođenčadi i djece dojenčadi nego kod starije djece. Da bi se izbjegao lažno negativan test urina zbog razblaživanja, važno je da se urin uzima prvo ujutro.

Dijagnoza se može potvrditi ispitivanjem enzima kožbnioh fibroblasta i bijelih krvnih ćelija. Analiza enzima smatra se najvjerodostojnijim dijagnostičkim alatom jer otkriva jesu li enzimi u ćelijskom putu koji razgrađuju heparin-sulfat prisutni ili ne, pružajući konačan odgovor. Ovaj test je također idealan za mlađe pacijente, kod kojih je prikupljanje održivog uzorka urina teško ili nemoguće. Drugi dijagnostički alat može biti sekvenciranje gena. Međutim, mutacija koju nose nikada nije viđena ili zabilježena, pacijent će dobiti lažno negativan nalaz.

Prenatalna dijagnoza moguća je pomoću uzimanja uzoraka horionskih resica]] ili amniocenteze.

Liječenje

[uredi | uredi izvor]

Tretman i dalje ostaje podržavajući. Poremećaji ponašanja MPS-III slabo reagiraju na lijekove. Ako se postavi rana dijagnoza, može biti korisna zamjena koštane srži. Iako se enzim koji nedostaje može proizvesti i dati intravenozno, on ne može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i stoga ne mogu liječiti neurološke manifestacije bolesti. Zajedno sa mnogim drugim lizosomskim bolestima skladištenje, MPS-III postoji kao model monogenska bolest koja uključuje centralni nervni sistem.

Nekoliko perspektivnih terapija je u razvoju. Francuska kompanija Lysogene ušla je II/III fazu kliničkog ispitivanja liječenja zasnovanog na genskoj terapiji.[9][10] Druge potencijalne terapije uključuju hemijsku modifikaciju deficitarnih enzima, kako bi im se omogućilo da prodru kroz krvno-moždanu barijeru, stabiliziraju abnormalnost, ali aktivnog enzima, kako bi se spriječila njegova razgradnja i implantacija matičnih ćelija, koje snažno izražavaju nedostajući enzim . Da bi bilo koje buduće liječenje bilo uspješno, mora se primijeniti što je ranije moguće. Sada se MPS-III uglavnom dijagnosticira klinički, u kojoj je fazi već kasno da bi bilo koji tretman bio vrlo efikasan. Programi skrininga novorođenčadi pružili bi najraniju moguću dijagnozu.

Flavonoid genistein smanjuje akumulaciju GAG-a.[11] Studije na životinjama in vitro i klinički eksperimenti sugeriraju da simptomi bolesti mogu biti ublaženi odgovarajućom dozom genisteina.[12] Uprkos prijavljenim korisnim svojstvima, genistein takođe ima toksične nuspojave.[13]

Uspostavljeno je nekoliko grupa za podršku i istraživanje, kako bi se ubrzao razvoj novih tretmana Sanfilippovog sindroma.[14][15][16][17] [18]

Sudionici prve studije o preferencijama za njegovatelja za Sanfilippoov sindrom zalagali su se za klinička ispitivanja koja preusmjeravaju fokus s primarnih kognitivnih ishoda na druge multisistemske krajnje tačke, a percepcija nekurativnih terapija otkrila je sklonost opcijama liječenja koja zaustavljaju ili usporavaju napredovanje poremećaja, da bi se održalo postojeć funkcija djeteta i kvalitet života; stoga roditelji izražavaju visoku toleranciju na rizik i želju za širim kriterijima za uključivanje u ispitivanja.[19]

Prognoza

[uredi | uredi izvor]

Prema istraživanju pacijenata sa Sanfilippoovim sindromom, srednji životni vijek varira ovisno o podtipu. Kod sindroma tipa A, srednja dob smrti (± standardna devijacija) bila je 15,22 ± 4,22 godine. Za tip B to je bilo 18,91 ± 7,33 godine, a za tip C 23,43 ± 9,47 godine. Prosječni životni vijek za tip A povećao se od 1970-ih.[20]

Epidemiologija

[uredi | uredi izvor]

Incidencija Sanfilippovog sindroma varira geografski, s približno 1/280 000 živorođenih u Sjevernoj Irskoj,[21] 1/66.000 u Australiju,[22] i 1/50.000 u Nizozemskoj.[23]

Australijsko istraživanje procijenilo je sljedeće incidencije za svaki podtip Sanfilippovog sindroma:

Tip Približna incidencija Slučajevi (%) Dob pojave (god.)
A 1/100.000[22] 60% 1,5–4
B 1/200.000[22] 30% 1–4
C 1/1,500.000[22] 4% 3–7
D 1/1,000.000[22] 6% 2–6

Historija

[uredi | uredi izvor]

Stanje je dobilo ime po Sylvesteru Sanfilippou, pedijatru, koji je prvi put opisao bolest 1963.[7][24][25]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Marta Figeiredo. "Autism Symptoms May Be Indicative of Sanfilippo Syndrome, Data Review Finds".
  2. ^ "Early Symptoms of Sanfilippo Syndrome". Cure Sanfilippo Foundation.
  3. ^ "Mucopolysaccharidosis type III". Genetics Home Reference. mart 2017. Pristupljeno 22. 7. 2018.
  4. ^ Marlies J. Valstar; Hennie T. Bruggenwirth; Renske Olmer; Ron A. Wevers; Frans W. Verheijen; et al. (septembar 2010). "Mucopolysaccharidosis type IIIB may predominantly present with an attenuated clinical phenotype". Inherit Metab Dis. 10.1007/s10545-010-9199-y (6): 759–767. doi:10.1007/s10545-010-9199-y. PMC 2992652. PMID 20852935.
  5. ^ a b Andrade, F.; Aldámiz-Echevarría, L.; Llarena, M.; Couce, M.L. (2015). "Sanfilippo syndrome: Overall review". Pediatrics International. 57 (3): 331–8. doi:10.1111/ped.12636. PMID 25851924.
  6. ^ Tardieu, Marc (februar 2014). "Intracerebral Administration of Adeno-Associated Viral Vector Serotype rh.10 Carrying Human SGSH and SUMF1 cDNAs in Children with Mucopolysaccharidosis Type IIIA Disease: Results of a Phase I/II Trial". Human Gene Therapy. 25 (6). str. 506–516. doi:10.1089/hum.2013.238.
  7. ^ a b "A Guide to Understanding MPS III" (PDF). web.archive.org. Arhivirano s originala (PDF), 8. 7. 2011. Pristupljeno 13. 3. 2019.
  8. ^ a b c d Edens Hurst, Anna C.; Zieve, David; Conaway, Brenda (1. 5. 2017). "Mucopolysaccharidosis type III". United States National Library of Medicine. Pristupljeno 20. 6. 2019.
  9. ^ Koberstein, Wayne (7. 11. 2018). "Lysogene: Mother of Invention". Life Science Leader. United States: VertMarkets.
  10. ^ Intracerebral Gene Therapy for Sanfilippo Type A Syndrome on clinicaltrials.gov
  11. ^ "Archived copy". Arhivirano s originala, 21. 6. 2013. Pristupljeno 7. 1. 2014.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  12. ^ Piotrowska, E.; Jakóbkiewicz-Banecka, J.; Barańska, S.; Tylki-Szymańska, A.; Czartoryska, B.; Wegrzyn, A.; Wegrzyn, G. (Jul 2006). "Genistein-mediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis as a basis for gene expression-targeted isoflavone therapy for mucopolysaccharidoses". European Journal of Human Genetics. 14 (7): 846–52. doi:10.1038/sj.ejhg.5201623. PMID 16670689.
  13. ^ Jin, Y.; Wu, H.; Cohen, EM.; Wei, J.; Jin, H.; Prentice, H.; Wu, JY. (Mar 2007). "Genistein and daidzein induce neurotoxicity at high concentrations in primary rat neuronal cultures". J Biomed Sci. 14 (2): 275–84. doi:10.1007/s11373-006-9142-2. PMID 17245525.
  14. ^ Cure Sanfilippo Foundation, funding research to accelerate discovery of a cure to Sanfilippo Syndrome
  15. ^ "Jonah's Just Begun - Foundation to Cure Sanfilippo, Inc". Arhivirano s originala, 19. 6. 2021. Pristupljeno 18. 6. 2021.
  16. ^ Phoenix Nest, Inc., a biotech company seeking treatments and cures for Sanfilippo Syndrome
  17. ^ Phunk Phenomenon HipHop For Hope Arhivirano 1. 9. 2018. na Wayback Machine, a dance crew in Boston raising awareness for Sanfilippo Syndrome
  18. ^ Team Sanfilippo Foundation, a medical research foundation created by parents of children with Sanfilippo Syndrome
  19. ^ Porter, K.A.; O'Neill, C.; Drake, E.; et al. (decembar 2020). "Parent Experiences of Sanfilippo Syndrome Impact and Unmet Treatment Needs: A Qualitative Assessment". Neurology and Therapy. 2020.
  20. ^ Lavery, Christine; Hendriksz, Chris J.; Jones, Simon A. (23 Oct 2017). "Mortality in patients with Sanfilippo syndrome". Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1): 168. doi:10.1186/s13023-017-0717-y. PMC 5654004. PMID 29061114.
  21. ^ Nelson J (decembar 1997). "Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland". Hum. Genet. 101 (3): 355–8. doi:10.1007/s004390050641. PMID 9439667. S2CID 23099247.
  22. ^ a b c d e Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF (januar 1999). "Prevalence of lysosomal storage disorders". JAMA. 281 (3): 249–54. doi:10.1001/jama.281.3.249. PMID 9918480.
  23. ^ Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, et al. (1999). "The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands". Hum. Genet. 105 (1–2): 151–6. doi:10.1007/s004390051078. PMID 10480370.
  24. ^ Defendi, Germaine L. (23. 5. 2018). "Sanfilippo Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type III)". Medscape. Pristupljeno 20. 6. 2019.
  25. ^ Sanfilippo, S. J.; Podosin, R.; Langer, L. O., Jr.; Good, R. A. : Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type). J. Pediat. 63: 837-838, 1963.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Sanfilippov sindrom