TSHR

TSHR
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2XWT, 3G04

Identifikatori
AliasiTSHR
Vanjski ID-jeviOMIM: 603372 MGI: 98849 HomoloGene: 315 GeneCards: TSHR
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 14 (čovjek)
Hrom.Hromosom 14 (čovjek)[1]
Hromosom 14 (čovjek)
Genomska lokacija za TSHR
Genomska lokacija za TSHR
Bend14q31.1Početak80,954,989 bp[1]
Kraj81,146,306 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 12 (miš)
Hrom.Hromosom 12 (miš)[2]
Hromosom 12 (miš)
Genomska lokacija za TSHR
Genomska lokacija za TSHR
Bend12 D3|12 44.51 cMPočetak91,351,337 bp[2]
Kraj91,516,582 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije




Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija G protein-coupled peptide receptor activity
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
G protein-coupled receptor activity
protein-hormone receptor activity
signal transducer activity
thyroid-stimulating hormone receptor activity
GO:0032403 protein-containing complex binding
signaling receptor activity
Ćelijska komponenta integral component of membrane
receptor complex
integral component of plasma membrane
membrana
cell surface
ćelijska membrana
basolateral plasma membrane
intracellular anatomical structure
Biološki proces cell-cell signaling
G protein-coupled receptor signaling pathway
G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger
adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway
positive regulation of cell population proliferation
activation of adenylate cyclase activity
hormone-mediated signaling pathway
GO:0072468 Transdukcija signala
nervous system development
cell surface receptor signaling pathway
positive regulation of adenylate cyclase activity
cellular response to glycoprotein
cellular response to thyrotropin-releasing hormone
thyroid-stimulating hormone signaling pathway
positive regulation of cold-induced thermogenesis
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000369
NM_001018036
NM_001142626

NM_001113404
NM_011648

RefSeq (bjelančevina)

NP_000360
NP_001018046
NP_001136098

NP_001106875
NP_035778

Lokacija (UCSC)Chr 14: 80.95 – 81.15 MbChr 12: 91.35 – 91.52 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Tireotropinski receptor ili TSH receptor je receptor (i pridruženi protein) koji odgovara na tireoid-stimulirajući hormon (znan i kao tirotropin) i stimulira prloizvodnju tiroksina (T4) i trijodotironina (T3). TSH receptor je član G-protein spregnutih receptora, nadporodice integralni membranski proteini[5] i povezan je sa proteinom Gs proteinom.[6]

Prvenstveno se nalazi na površini epitelnih ćelija štitnjače, ali se također nalazi i u masnom tkivu i fibroblastima. Ovo posljednje objašnjava razlog za nalaz miksedema tokom Gravesove bolesti. Osim toga, također je utvrđeno da se eksprimira u prednjem režnju hipofize, hipotalamusu i bubrezima. Njegovo prisustvo u hipofizi može biti uključeno u posredovanje inhibicije povratne signalizacije signala tireotropina uz os hipotalamusno-hipofizno-tiroidne osovine.[7]

Struktura gena

[uredi | uredi izvor]

Kakinuma i Nagayama (2002) utvrdili su da gen TSHR sadrži 13 egzona.[8] Akamizu et al. (1990) mapirali su gen TSHRna ljudskom hromosom 14|hromosomu 14]], u studiji hibridne DNK somatskih ćelija. Putem hibridizacije in situ, Rousseau-Merck et al. (1990) i Libert et al. (1990) regionalizirali su ovj gen na poziciju 14q31.[9][10]

Akamizu et al. (1990) mapirali su mišji gen Tshr na hromosomu 12, proučavanjem povezanosti u interspecijskom unatražnom ukrštanju miševa. Wilkie et al. (1993) također su lokalizirali mišji gen Tshr na hromosomu 12.[11][12]

Kloniranje i ekspresija

[uredi | uredi izvor]

Nagayama et al. (1989) izolirali su TSHR cDNK iz biblioteke ljudskih cDNK štitnjače. Izvedeni protein 764 aminokiselina ima molekulsku masu od 86,8 kD i sadrži signalni peptid, sedam transmembranskih regija, petn potencijalnih mjesta glikozilacije i kratko intracitoplazmatsko područje. TSHR cDNK kodira funkcionalni receptor koji aktivira adenilat-ciklazu kao odgovor na TSH.[13]

Libert et al. (1989) koristili su pseću Tshr cDNK za izolaciju ljudske TSHR cDNK iz biblioteke cDNK štitnjače. cDNK kodira zaključeni protein od 744 aminokiseline sa 90,3% homologije sa proteinom psa. Identificirana su dva glavna transkripta iRNK od 4,6 i 4,4 kb, što ukazuje na [[alternativna prerada RNK|alternativnu preradu.

Analizom nekoliko TSHR cDNK klonova, Misrahi et al. (1990) utvrdili su da zreli TSHR polipeptid sadrži 743 aminokiseline s izračunatom molekulskom masom od 84,5 kD. Pretpostavljeni TSH-receptor ima vanćelijski domen s 394 ostatka, transmembranski domen s 266 ostataka i unutarćelijsk domenu s 83 ostatka. Autori su zapazili visok stepen homologije sa luteinizirajućim hormonom/horiogonadotropinskim receptorom (LHCGR). Kakinuma i Nagayama (2002) otkrili su da gen TSHR može eksprimirati najmanje pet alternativno prerađenih oblika.

Biohemijska svojstva

[uredi | uredi izvor]

Homologija visokih sekvenci sa LHCG receptorom, koji se sastoji od jednog polipeptidnog lanca, dovela je mnoge do pretpostavke o sličnoj strukturi za TSH receptor. Međutim, Loosfelt i et al. (1992) predstavili su dokaze o heterodimernoj strukturi TSHR -a. vanćelijka (vezana za hormone) alfa podjedinica imala je prividnu molekulsku masu od 53 kD, dok je beta podjedinica koja se proteže kroz membranu djelovala heterogeno i imala je prividnu molekulsku masu od 33 do 42 kD. Ljudske membrane štitnjače sadržavale su 2,5 do 3 puta više beta podjedinica od alfa podjedinica; međutim, dvije podjedinice vjerovatno potuču od jednog gena, budući da je kloniranjem i sekvenciranjem cDNK demonstriran jedan otvoreni okvir čitanja. Bilo je teško definirati tačno mjesto cijepanja koje rezultira u dvije podjedinice.

TSH receptor je antigen na meti autoantitijela u Gravesovoj bolesti. PCR amplifikacijom specifične cDNA, Feliciello et al. (1993) pokazali su da se zrela receptorska TSH iRNK eksprimira u retroorbitalnom tkivu i zdravih ispitanika i pacijenata s Gravesovom bolešću. Od ostalih testiranih tkiva i ćelija, samo je tkivo štitnjače ispoljilo TSHR iRNK. Nalazi su pružili vezu između zahvaćenosti orbite i bolesti štitnjače kod Gravesove bolesti.[14] Graves et al. (1999) koristili su monoklonska i poliklonska antitijela mapirana epitopima na TSHR kao imunoblot sonde za otkrivanje i karakterizaciju molekulskih tipova receptora, prisutnih u normalnom ljudskom tkivu štitnjače. U smanjenim membranskim frakcijama otkrivene su holoreceptor cijele dužine (necijepane) i podjedinice holoreceptora izvedene cijepanjem. Necjepani tipovi holoreceptora uključivali su neglikozilirani oblik prividne molekulske mase 85 kD i dva glikozilirana oblika od približno 110 i 120 kD. Membrane su također sadržavale nekoliko oblika TSHR alfa i beta podjedinica, izvedenih cijepanjem. Alfa podjedinice otkrivena su antitijelima na epitope lokalizirane unutar N-terminalnog kraja TSHR ektodomana i difuzno su migrirale između 45 i 55 kD, odražavajući različito glikozilirani status. Bilo je prisutno nekoliko tipova beta-podjedinica, a najbrojnije su imale prividne molekulske mase 50, 40 i 30 kD. Autori su zaključili da se posttranslacijska obrada TSHR -a događa u ljudskom tkivu štitnjače i uključuje više mjesta cijepanja.[15]

Lazar et al. (1999) proučavali su ekspresiju četiri gena specifična za štitnjaču (simptom natrij-jodida (NIS, ili SLC5A5), tiroidna peroksidaza (TPO;), tiroglobulin (TG) i TSHR, kao i kodiranje gena transporter glukoze-1 (GLUT1 ili SLC2A1) u 90 tkiva štitne žlijezde čovjeka.[16] Informacijske RNK ekstrahirane su iz 43 karcinoma štitnjače (38 papilarnih i petfolikularnih), 24 hladna adenoma, 5 Gravesovih tkiva štitnjače, osam toksičnih adenoma i pet hiperplazijskih tkiva štitnjače. Referentno je pet normalnih tkiva štitnjače. Korišten je kinetički kvantitativn metod PCR-a, zasnovan na fluorescentnoj TaqMan metodologiji i mjerenju fluorescencije u stvarnom vremenu. Ekspresija NIS -a smanjena je u 40 od 43 (93%) karcinoma štitnjače i u 20 od 24 (83%) hladnih adenoma; povećan je kod toksičnih adenoma i Gravesovog tkiva štitnjače. Ekspresija TPO bila je smanjena kod rak štitnjače|karcinoma štitnjače]], ali je bila normalna kod hladnih adenoma; povećan je kod toksičnih adenoma i Gravesovog tkiva štitnjače. Ekspresija TG bila je smanjena u karcinomima štitnjače, ali je bila normalna u ostalim tkivima. Ekspresija TSHR -a bila je normalna u većini ispitivanih tkiva i smanjena je samo u nekim karcinomima štitnjače. U tkivima karcinoma štitnjače utvrđen je pozitivan odnos između individualnih nivoa ekspresije NIS, TPO, TG i TSHR. Nije utvrđena veza s dobi pacijenta. Viši stadiji tumora (stadiji veći od I u odnosu na stadij I) bili su povezani s nižom ekspresijom NIS -a i TPO-a. Ekspresija gena GLUT1 povećana je u jednom od 24 (4%) adenoma i u osam od 43 (19%) in vivo karcinoma štitnjače. Kod šest pacijenata sa tim karcinomom, proučavan je unos 131-I. Ekspresija NIS-a bila je niska u svim uzorcima, a tri pacijenta s normalnom ekspresijom GLUT1 imala su apsorpciju 131-I u metastazama, dok druga tri pacijenta s povećanom ekspresijom gena GLUT1 nisu imala uočljiv unos 131-I. Autori su zaključili da se (1) smanjena ekspresija gena NIS javlja u većini hipofunkcionalnih benignih i malignih tumora štitnjače, (2) postoji diferencijalna regulacija ekspresije gena specifičnih za štitnjaču i (3) povećana ekspresija GLUT1 u nekim zloćudnim tumorima može ukazati na ulogu tragača derivata glukoze u otkrivanju metastaza karcinoma štitnjače in vivo skeniranjem pozitronskoemisijske tomografije.

Chia et al (2007) proučavali su dijagnostičku vrijednost cirkulirajuće TSHR iRNK za predoperativno otkrivanje diferenciranog karcinoma štitnjače (DTC) kod pacijenata s čvorovima. Na osnovu citologije/patologije, 88 pacijenata imalo je DTC, a 119 benigno oboljenje štitnjače. Nivoi TSHR iRNK kod pacijenata sa rakom bili su značajno veći nego kod benigne bolesti (p<0,0001). Pri graničnoj vrijednosti od 1,02 ng/g ukupne RNK, TSHR iRNK je ispravno klasifikovala 78,7% pacijenata predoperativno (osetljivost = 72,0%; specifičnost = 82,5%). Zaključili su da iRNK TSHR, mjerena aspiracijama tankim iglama, poboljšava predoperativno otkrivanje raka kod pacijenata sa čvorovima štitnjače, smanjujući nepotrebne operacije, a neposredni postoperativni nivoi mogu predvidjeti zaostalu/metastatsku bolest.[17]

Molekulska genetika: Neautoimunski hipertireoidizam

[uredi | uredi izvor]

Duprez ET AL (1994) pokazali su heterozigotne konstitutivno aktivirajuće mutacije zametne linije u TSHR genu kod pacijenata sa nasljednom neautoimunskom hipertireozom . Funkcionalne karakteristike ove dvije mutacije bile su slične onima koje su već ranije opisane za autonomno funkcionirajuće adenome štitnjače (Van Sande et al., 1995), te su na taj način objasnile razvoj hiperplazije štitnjače i hipertireoze u oboljelih pacijenata.

Paschke i Ludgate (1997) pronašli su izvještaje o četvero dojenčadi sa sporadičnim kongenitalnim hipertireoidizmom, nastalim de novo mutacijom zametne linije. U svim slučajevima oba su roditelja bila eutireoidna. Autori su primijetili da su brojne mutacije povećanja funkcije primijećene kao somatske mutacije u hiperfunkcionalnim adenomima štitnjače i u porodičnom autosomno dominantnom hipertireoidizmu. Opisali su konstitutivno aktivirajuće i inaktivacijske mutacije gena TSHR, kao i lokaciju somatskih mutacija koje se nalaze u karcinomima štitnjače. Na nekim lokacijama je opisano nekoliko različitih zamjena aminokiselina. Većina mutacija povećanja funkcije bila je u egzonu 10.[18]

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Nakon vezivanja cirkulirajućeg TSH, signalna kaskada G-proteina aktivira adenilil-ciklazu i zaste unutarćelijski nivo cAMP-a. cAMP aktivira sve funkcionalne aspekte ćelija štitnjače, uključujući pumpanje joda. Aktiviraju se sinteza tiroglobulina, jodiranje, endocitoza i proteoliza tiroidna peroksidaza i otpuštanje hormona.

ReceptorTSH razlikuje se od LHCG-receptora prisustvom dvije jedinstvene nsercije od osam i 50 aminokiselina u vanćelijskom domenu. Wadsworth et ali. (1990) pokazali su da je sekvenca od osam aminokiselina blizu amino završetka TSH receptora važno mjesto interakcije i sa TSH i sa autoantitijelima protiv TSH receptora (imunoglobulini koji stimuliraju štitnjaču, TSI). Delecijom ili zamjenom ove regije prekinuta je interakcija, dok delecija selvence od 50 aminokiselina nije imala učinka.

Susjedan sa 5-primarnim krajem elementa transkripcijskog faktora-1 (TTF1) štitne žlijezde uzvodno i unutar promotora TSHR-a, element je na nekodirajućem lancu s jednolančanom veznom aktivnošću koji je važan za regulaciju ekspresije TSHR-a. Ohmori et al. (1996) identifikovali su cDNK koja kodira jednolančani vezujući protein (SSBP), zvani SSBP1, koji sa ovim elementom čini specifičan kompleks na nekodirajućoj niti TSHR. SSBP1 je sveprisutni transkripcijski faktor koji doprinosi maksimalnoj ekspresiji TSHR -a, a analize mutacija pokazale su da je motiv GXXXXG važan za funkciju vezanja i pojačivača SSBP1. Autori su zaključili da uobičajeni transkripcijski faktori reguliraju TSHR i ekspresiju gena velike histokompatibilnosti. Također su zaključili da je SSBP1 član porodice SSBP -a koji stupaju u interakciju s RNK i s promotorom retrovirusa, te su važni u obradi RNK. Članovi ove porodice također mogu komunicirati sa c-myc, genom povezanim sa rastom i replikacijom DNK.[19]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000165409 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020963 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Farid NR, Szkudlinski MW (Sep 2004). "Minireview: structural and functional evolution of the thyrotropin receptor". Endocrinology. 145 (9): 4048–57. doi:10.1210/en.2004-0437. PMID 15231707.
  6. ^ Calebiro D, Nikolaev VO, Lohse MJ (Jul 2010). "Imaging of persistent cAMP signaling by internalized G protein-coupled receptors". Journal of Molecular Endocrinology. 45 (1): 1–8. doi:10.1677/JME-10-0014. PMID 20378719.
  7. ^ Williams, G. R. (1. 4. 2011). "Extrathyroidal expression of TSH receptor". Annales d'Endocrinologie. 54es Journees internationales d'Endocrinologie clinique (jezik: engleski). 72 (2): 68–73. doi:10.1016/j.ando.2011.03.006. ISSN 0003-4266. PMID 21511243.
  8. ^ Kakinuma, A., Nagayama, Y. Multiple messenger ribonucleic acid transcripts and revised gene organization of the human TSH receptor. Endocr. J. 49: 175-180, 2002. PubMed: 12081236
  9. ^ Rousseau-Merck, M. F., Misrahi, M., Loosfelt, H., Atger, M., Milgrom, E., Berger, R. Assignment of the human thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) gene to chromosome 14q31. Genomics 8: 233-236, 1990. PubMed: 2249847
  10. ^ Libert, F., Passage, E., Lefort, A., Vassart, G., Mattei, M.-G. Localization of human thyrotropin receptor gene to chromosome region 14q31 by in situ hybridization. Cytogenet. Cell Genet. 54: 82-83, 1990. PubMed: 2249482
  11. ^ Akamizu, T., Ikuyama, S., Saji, M., Kosugi, S., Kozak, C., McBride, O. W., Kohn, L. D. Cloning, chromosomal assignment, and regulation of the rat thyrotropin receptor: expression of the gene is regulated by thyrotropin, agents that increase cAMP levels, and thyroid autoantibodies. Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 5677-5681, 1990. PubMed: 1696008
  12. ^ Wilkie, T. M., Chen, Y., Gilbert, D. J., Moore, K. J., Yu, L., Simon, M. I., Copeland, N. G., Jenkins, N. A. Identification, chromosomal location, and genome organization of mammalian G-protein-coupled receptors. Genomics 18: 175-184, 1993. PubMed: 8288218
  13. ^ Nagayama, Y., Kaufman, K. D., Seto, P., Rapoport, B. Molecular cloning, sequence and functional expression of the cDNA for the human thyrotropin receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 165: 1184-1190, 1989. PubMed: 2558651
  14. ^ Feliciello, A., Porcellini, A., Ciullo, I., Bonavolonta, G., Avvedimento, E. V., Fenzi, G. Expression of thyrotropin-receptor mRNA in healthy and Graves' disease retro-orbital tissue. Lancet 342: 337-338, 1993. PubMed: 8101586
  15. ^ Graves, P., Pritsker, A., Davies, T. F. Post-translational processing of the natural human thyrotropin receptor: demonstration of more than two cleavage sites. J. Clin. Endocr. Metab. 84: 2177-2181, 1999. PubMed: 10372728
  16. ^ Lazar, V., Bidart, J.-M., Caillou, B., Mahe, C., Lacroix, L., Filetti, S., Schlumberger, M. Expression of the Na(+)/I(-) symporter gene in human thyroid tumors: a comparison study with other thyroid-specific genes. J. Clin. Endocr. Metab. 84: 3228-3234, 1999. PubMed: 10487692
  17. ^ Chia, S.-Y., Milas, M., Reddy, S. K., Siperstein, A., Skugor, M., Brainard, J., Gupta, M. K. Thyroid-stimulating hormone receptor messenger ribonucleic acid measurement in blood as a marker for circulating thyroid cancer cells and its role in the preoperative diagnosis of thyroid cancer. J. Clin. Endocr. Metab. 92: 468-475, 2007. PubMed: 17118994
  18. ^ Paschke, R., Ludgate, M. The thyrotropin receptor in thyroid diseases. New Eng. J. Med. 337: 1675-1681, 1997. PubMed: 9385128
  19. ^ Ohmori, M., Ohta, M., Shimura, H., Shimura, Y., Suzuki, K., Kohn, L. D. Cloning of the single strand DNA-binding protein important for maximal expression and thyrotropin (TSH)-induced negative regulation of the TSH receptor. Molec. Endocr. 10: 1407-1424, 1996. PubMed: 8923467

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:G-proteinski receptori Šablon:Neuropeptidni receptori Šablon:Peptidergici