Teška kombinirana imunodeficijencija

Teška kombinirana umunodeficijencija
(Alimfocitoza)
(Glanzmann–Rinikerov sindrom)
(Sindrom teške miješane imunodeficiencije)
(Timusna alimfoplazija)[1]
David Vetter, dijete rođeno 1971. sa SCID-om
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10D81.0-D81.2
ICD-9279.2
DiseasesDB11978
eMedicinemed/2214
MeSHD016511

Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID), poznata i kao agamaglobulinemija švicarskog tipa, rijetki je genetički poremećaj koji karakterizira poremećen razvoj funkcionalnih T– i B-ćelija , uzrokovan brojnim mutacijama koje rezultiraju različitim kliničkim ispoljavanjima.[2] SCID uključuje neispravan odgovor antitijela zbog direktne uključenosti u B-limfocite ili zbog nepravilne aktivacije B-limfocita zbog nefunkcionalnih T-pomoćnih ćelija.[3] Posljedično, oba "kraka" (B-ćelije i T-ćelije) adaptivnog imunskog sistema su oštećena zbog defekta u jednom od nekoliko mogućih gena. SCID je najteži oblik primarne imunodeficijencije,[4] i sada postoji najmanje devet različitih poznatih gena u kojima mutacije dovode do određenih oblika SCID-a.[5] Poznata je i kao dječačka mjehurićasta bolest i mjehurićasta bolest beba jer su njene žrtve izuzetno osjetljive na zarazne bolesti i neke od njih, poput Davida Valtera, postali su poznati po tome što žive u sterilnom okruženju. SCID je posljedica toliko ugroženog imunskog sistema da se smatra gotovo fatalnim.

Pacijenti sa SCID-om obično su u ranoj dobi pogođeni teškim bakterijskim, virusnim ili gljivičnim infekcijama i često se javljaju s intersticijskom bolešću pluća, hroničnom proljevom i nemogućnošću napredovanja. Infekcije ušiju, često se javljaju zzbog recidivirajućeg pneumocistisa pluća, izazvanog gljivicom Pneumocystis jirovecii (ranije "P. carinii") i obilna oralna kandidijaza. Ove bebe, ako se ne liječe, obično umiru u roku od jedne godine, zbog teških, ponavljajućih infekcija, osim ako nisu podvrgnute uspješnoj transplantaciji krvotvornih matičnih ćelija ili genskoj terapiji u kliničkim ispitivanjima.[6]

Klasifikacija

[uredi | uredi izvor]
Tip Opis
X- vezana teška kombinirana imunodeficijencija Većina slučajeva SCID-a je posljedica mutacija u genu IL2RG koji kodira zajednički gama lanac (γc) (CD132), protein koji sje zajednički receptorima za interleukine: IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, IL-15 i IL-21. Ovi interleukini i njihovi receptori uključeni su u razvoj i diferencijaciju T– i B-ćelija. Budući da zajednički gama lanac dijele mnogi receptori interleukina, mutacije koje rezultiraju nefunkcionalnim zajedničkim gama lancem uzrokuju raširene nedostatke u signalizaciji interleukina. Rezultat je gotovo potpuni neuspjeh imunoloskog sistema u razvoju i funkcioniranju, s niskim ili odsutnim T-ćelija ma i NK-ćelija ma i nefunkcionalnim B-ćelijama.
Uobičajeni gama lanac kodiran je genom receptora IL-2 gama, ili IL-2Rγ, koji se nalazi na X-hromosomu. Iz tog razloga, imunodeficijencija uzrokovana mutacijama u IL-2Rγ poznata je kao X-vezana teška kombinirana imunodeficijencija. Stanje se nasljeđuje po X-vezanom recesivnom obrascu.
Nedostatak adenozin-deaminaze Drugi najčešći oblik SCID-a, nakon X-SCID-a, uzrokovan je neispravnim enzimom, adenozin-deaminaza (ADA), neophodnim za razgradnju purina. Nedostatak ADA uzrokuje nakupljanje dATP. Ovaj metabolit će inhibirati aktivnost ribonukleotid-reduktaza, enzima koji smanjuju broj ribonukleotida za stvaranje dezoksiribonukleotida. Učinkovitost imunskog sistema ovisi o proliferaciji limfocita, a time i o sintezi dNTP. Bez funkcionalne ribonukleotid-reduktaze, proliferacija limfocita je inhibirana, a imunski sistem ugrožen.
Nedostatak purinske nukleozid-fosforilaze Ovo je autosomno recesivni poremećaj koji uključuje mutacije gena purin nukleozid-fosforilaza (PNP). PNP je ključni enzim na putu spašavanja purina. Oštećenje ovog enzima uzrokuje povišene razine dGTP, što rezultira toksičnošću i nedostatkom T-ćelija.
Retikularna disgeneza Nemogućnost prekursora granulocita da formiraju granule sekundarne zbog kvara mitohondrijske adenilat-kinaze 2 (AK2).
Omennov sindrom Za proizvodnju imunoglobulina potrebni su enzimi rekombinaze izvedeni iz gena koji aktiviraju rekombinaciju RAG-1 i RAG-2. Ovi enzimi su uključeni u prvu fazu V (D) J rekombinacija, procesa kojim se segmenti DNK B-ćelije ili T-ćelija preuređuju, kako bi se stvorio novi T-ćelijski receptor ili receptor B-ćelija (i, u slučaju B ćelija, šablon za antitijela).
Određene mutacije gena RAG-1 ili RAG-2 sprečavaju V (D) J rekombinaciju, uzrokujući SCID.[7]
Bareov limfocitni sindrom Tip 1: MHC klasa I nije eksprimiran na površini ćelije. Kvar je uzrokovan neispravnim proteinima TAP, a ne proteinom MHC-I.

Tip 2: MHC klasa II nije eksprimiran na ćelijskoj površini svih ćelija koje prezentiraju antigen. Autosomno recesivno obilježje. Regulatorni proteini gena MHC-II su ono što se mijenja, a ne sam protein MHC-II.

JAK3 Janus kinaza-3 (JAK3) je enzim koji posreduje transdukciju nizvodno od γc signala. Mutacija njegovog gena uzrokuje SCID.[8]
DCLRE1C DCLRE1C "Artemis" je gen potreban za popravak DNK i V (D) J rekombinaciju. Recesivna mutacija gubitka funkcije otkrila je da u populacijama Navahoa i Apača uzrokuje SCID i netoleranciju na zračenje.[9][10]

Dijagnoza

[uredi | uredi izvor]

Rana dijagnoza SCID-a obično je teška zbog potrebe za naprednim tehnikama skrininga. Nekoliko simptoma može ukazivati na mogućnost pojave SCID-a kod djeteta, poput porodične anamneze smrti dojenčadi, hroničnog kašlja, hiperinfliranih pluća i upornih infekcija. Puna krvna slika limfocita često se smatra pouzdanim načinom dijagnosticiranja SCID -a, ali veći broj limfocita u djetinjstvu može utjicati na rezultate. Klinička dijagnoza na osnovu genetičkih defekata također je moguća dijagnostička procedura koja se provodi u Velikoj Britaniji.[11]

Neki SCID mogu se otkriti sekvenciranjem fetuse DNK ako postoji poznata historija bolesti. Inače, SCID se ne dijagnosticira do otprilike šest mjeseci starosti, obično naznačen ponavljajućim infekcijama. Kašnjenje u otkrivanju je zato što novorođenčad nose majčina antitijela prvih nekoliko sedmica života, a bebe sa SCID-om izgledaju normalno.

Pregled novorođenčadi

[uredi | uredi izvor]

Nekoliko zemalja testira svu novorođenčad na SCID, kao dio rutinskog pregleda. Sve države u SAD-u[12] vrše skrining na SCID kod novorođenčadi, koristeći kvantitativni PCR u stvarnom vremenu za mjerenje koncentracije ekscizijskih krugova receptora T-ćelija.[13] United Kingdom intends to introduce newborn screening for SCID in September 2021.[14]

Liječenje

[uredi | uredi izvor]

Najčešći način liječenja SCID-a je transplantacija koštane srži, koja je bila vrlo uspješna koristeći ili podudarnog srodnog ili nepovezanog davatelja ili poluujednačenog davatelja, koji bi bio jedan od roditelja. Napola usklađeni tip transplantacije naziva se haploidentična. Haploidentične transplantacije koštane srži zahtijevaju da se donorska srž iscrpi od svih zrelih T-ćelija kako bi se izbjegla pojava bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD).[15] Posljedično, funkcionalnom imunskom sistemu potrebno je više vremena za razvoj kod pacijenta koji je dobio haploidentičnu transplantaciju koštane srži u usporedbi s pacijentom koji je dobio podudarnu transplantaciju. Prvi prijavljeni slučaj uspješne transplantacije bio je španski dječji pacijent koji je bio interniran u "Memorial Sloan Kettering Cancer Center" 1982. godine u New Yorku.[15] David Vetter, originalni "mjehurićni dječak ", također je imao jednu od prvih transplantacija, ali je na kraju umro zbog virusa bez pregleda, Epstein-Barrovog virusa (testovi tada nisu bili dostupni), njegovu nedavno transplantiranu koštanu srž od njegove sestre, donora koja nema premca. Danas transplantacije obavljene u prva tri mjeseca života imaju visoku stopu uspjeha. Ljekari su također postigli određeni uspeh u transplantaciji "in utero" prije rođenja djeteta, kao i upotrebom krvi iz pupkovine koja je bogata matičnim ćelijama. "In utero" transplantacije omogućuju fetusu da razvije funkcionalan imunski sistem u sterilnom okruženju maternice;[16] međutim, komplikacije poput GVHD-a bilo bi teško otkriti ili liječiti ako do njih dođe.[17]

Nedavno je genska terapija pokušana kao alternativa transplantaciji koštane srži. transdukcija nedostajućeg gena u hematopoetske matične ćelije pomoću virusnog vektor) testira se u ADA SCID i X-vezanom SCID. Godine 1990. četverogodišnja Ashanthi DeSilva postala je prvi pacijent koji je prošao uspješnu gensku terapiju. Istraživači su prikupili uzorke krvi DeSilve, izolirali neka od njenih bijelih krvnih zrnaca i upotrijebili retrovirus kako bi u njih umetnuli zdravi gen adenozin-deaminaze (ADA). Ove ćelije su zatim ubrizgane natrag u njeno tijelo i počele su eksprimirati normalni enzim. Ovo je, pojačano sedmičnim injekcijama ADA -a, ispravilo njen nedostatak. Međutim, istodobno liječenje injekcijama ADA može umanjiti uspjeh genske terapije, budući da transducirane ćelije neće imati selektivnu prednost u proliferaciji, ako netransducirane ćelije mogu preživjeti u prisustvu injektirane ADA.[18]

David Vetter u zaštitnom “mjehuriću”

U 2000., "uspjeh" genske terapije rezultirao je SCID pacijentima sa funkcionalnim imunskim sistemom. Ova ispitivanja su prekinuta kada je otkriveno da su dva od deset pacijenata u jednom istražuvanju razvili leukemiju kao posljedicu insercije retrovirusa koji nosi gen blizu onkogena . U 2007. godini četiri od deset pacijenata razvilo je leukemije.[19] Cilj rada bio je potvrđivanje genske terapije sada fokusirane na modificirnje virusnog vektora, za smanjenje vjerovatnoće onkogen i upotrebu nukleaza cinkovih prstiju za inserciju daljnjih ciljnih gena.[20] Još uvijek nisu zabilježeni slučajevi leukemije u ispitivanjima ADA-SCID-a, koji ne uključuje gen gama c koji može biti onkogen kada ga eksprimira retrovirus.

Od tretmana Ashanthi DeSilve 1990. koji se smatra prvim uspjehom do 2014., oko 60 pacijenata liječeno je ili ADA-SCID ili X-SCID[21] koristeći retrovirusne vektore, ali kao što je ranije pomenuto, pojava slučajeva razvoja leukemije prisiljena na promjene radi poboljšanja sigurnosti,[22] nedavno je u 2019. prijavljen novi metod koja koristi izmijenjenu verziju virusa HIV kao lentivirusni vektor u liječenju osmero djece sa X-SCID,[6][23][24][25] a 2021. isti metod korišten je kod 50 djece sa ADA-SCID-om, a pozitivni rezultati su postignuti u 48 od njih.[26][27][28]

Postoje i neki nekurativni metodi za liječenje SCID-a. Obrnuta izolacija uključuje upotrebu laminarnog strujanja zraka i mehaničkih prepreka (kako bi se izbjegao fizički kontakt s drugima) za izolaciju pacijenta od svih štetnih patogena u vanjskom okruženju.[29] Nekurativni tretman za pacijente s ADA-SCID-om je nadomjesna enzimska terapija, u kojoj se pacijentu injektira polietilenglikol-vezana adenozin-deaminaza (PEG-ADA), koja metabolizira toksične supstrate enzima ADA i sprječava njihovu akumulaciju.[18] Liječenje PEG-ADA može se koristiti za vraćanje funkcije T-ćelija u kratkom roku, dovoljno da se očiste sve postojeće infekcije prije nego što se nastavi s kurativnim tretmanom, poput transplantacije koštane srži.[30]

Epidemiologija

[uredi | uredi izvor]

Najčešće citirana brojka o prevalenciji SCID-a je oko 1/100.000 rođenih, iako neki smatraju da je to potcjenjivanje stvarne prevalencije;[31] neke procjene predviđaju da je stopa prevalencije čak 1/ 50 000 živorođenih. Za Australiju je prijavljeno oko 1 /65.000 živorođene djece.[32]

Zbog posebne genetičke prirode SCID -a, veća prevalencija može se naći u određenim regijama i pridruženim kulturama gdje se javlja veća stopa krvnog srodstva.[33] Studija Marokanaci izvijestila je da je srodničko roditeljstvo primijećeno u 75% porodica marokanskih pacijenata sa SCID -om.[34]

Nedavna istraživanja pokazuju da jedno od svakih 2.500 djece u populaciji Navaho nasljeđuje tešku kombiniranu imunodeficijenciju. Ovo stanje je značajan uzrok bolesti i smrti među njihovom djecom.[9] Naredna istraživanja našla su slične ispoljavanja u srodnom plemenu Apache.[10]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  2. ^ Burg M, Gennery AR (2011). "Educational paper: The expanding clinical and immunological spectrum of severe combined immunodeficiency". Eur J Pediatr. 170 (5): 561–571. doi:10.1007/s00431-011-1452-3. PMC 3078321. PMID 21479529.
  3. ^ Aloj G, Giardano G, Valentino L, Maio F, Gallo V, Esposito T, Naddei R, Cirillo E, Pignata C (2012). "Severe combined immunodeficiencies: New and Old Scenarios". Int Rev Immunol. 31 (1): 43–65. doi:10.3109/08830185.2011.644607. PMID 22251007. S2CID 24088244.
  4. ^ Cavazanna-Calvo M, Hacein-Bey S, Yates F, de Villartay JP, Le Deist F, Fischer A (2001). "Gene therapy of severe combined immunodeficiencies". J Gene Med. 3 (3): 201–206. doi:10.1002/1521-2254(200105/06)3:3<201::AID-JGM195>3.0.CO;2-Z. PMID 11437325.
  5. ^ Buckley R (2003). "Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution". Annu Rev Immunol. 22: 625–655. doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614. PMID 15032591.
  6. ^ a b Rohr, Karen (17. 4. 2019). "Gene therapy restores immunity in infants with rare immunodeficiency disease". National Institutes of Health (NIH) (jezik: engleski). Pristupljeno 4. 6. 2020.
  7. ^ Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M, et al. (2007). "GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes". Clin. Immunol. 124 (2): 165–9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155.
  8. ^ Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O'Shea JJ (2005). "Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs". Immunol. Rev. 203: 127–42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026. S2CID 20684919.
  9. ^ a b "News From Indian Country - A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope". Arhivirano s originala, 19. 4. 2012. Pristupljeno 1. 3. 2008.
  10. ^ a b Li L, Moshous D, Zhou Y, et al. (2002). "A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans". J. Immunol. 168 (12): 6323–9. doi:10.4049/jimmunol.168.12.6323. PMID 12055248.
  11. ^ Gennery, A; Cant, A (mart 2001). "Diagnosis of severe combined immunodeficiency". J Clin Pathol. 54 (3): 191–195. doi:10.1136/jcp.54.3.191. PMC 1731376. PMID 11253129.
  12. ^ van der Burg, Mirjam; Mahlaoui, Nizar; Gaspar, Hubert Bobby; Pai, Sung-Yun (18. 9. 2019). "Universal Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency (SCID)". Frontiers in Pediatrics. 7: 373. doi:10.3389/fped.2019.00373. ISSN 2296-2360. PMC 6759820. PMID 31620409.
  13. ^ "National Newborn Screening Status Report" (PDF). Arhivirano s originala (PDF), 16. 11. 2019. Pristupljeno 8. 10. 2021.
  14. ^ "New start date for NHS SCID screening evaluation in England - PHE Screening". phescreening.blog.gov.uk (jezik: engleski). Pristupljeno 21. 6. 2021.
  15. ^ a b Chinen J, Buckley RH (2010). "Transplantation immunology: solid organ and bone marrow". J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): S324-35.
  16. ^ Vickers, Peter S. (2009). Severe combined immune deficiency: early hospitalisation and isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1.
  17. ^ Buckley RH (2004). "Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution". Annu. Rev. Immunol. 22 (1): 625–655. doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614. PMID 15032591.
  18. ^ a b Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). "Gene therapy of severe combined immunodeficiencies". Nat Rev Immunol. 2 (8): 615–621. doi:10.1038/nri859. PMID 12154380. S2CID 39791932.
  19. ^ Press release Arhivirano 29. 9. 2007. na Wayback Machine from the European Society of Gene Therapy
  20. ^ Cavazzana-Calvo M, Fischer A (2007). "Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?"". J. Clin. Invest. 117 (6): 1456–1465. doi:10.1172/jci30953. PMC 1878528. PMID 17549248.
  21. ^ Cavazzana-Calvo, Marina; Fischer, Alain; Hacein-Bey-Abina, Salima; Aiuti, Alessandro (oktobar 2012). "Gene therapy for primary immunodeficiencies: Part 1". Current Opinion in Immunology. 24 (5): 580–584. doi:10.1016/j.coi.2012.08.008. ISSN 1879-0372. PMID 22981681.
  22. ^ "Why Gene Therapy Caused Leukemia In Some 'Boy In The Bubble Syndrome' Patients". ScienceDaily (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 7. 2021.
  23. ^ Mamcarz, Ewelina; Zhou, Sheng; Lockey, Timothy; Abdelsamed, Hossam; Cross, Shane J.; Kang, Guolian; Ma, Zhijun; Condori, Jose; Dowdy, Jola; Triplett, Brandon; Li, Chen (18. 4. 2019). "Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1". New England Journal of Medicine. 380 (16): 1525–1534. doi:10.1056/NEJMoa1815408. ISSN 0028-4793. PMC 6636624. PMID 30995372.
  24. ^ "HIV used to cure 'bubble boy' disease". BBC News (jezik: engleski). 17. 4. 2019. Pristupljeno 19. 7. 2021.
  25. ^ Pittman, Jessica Ravitz,John David. "These Scientists May Have Found a Cure for 'Bubble Boy' Disease". Smithsonian Magazine (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 7. 2021.
  26. ^ Kohn, Donald B.; Booth, Claire; Shaw, Kit L.; Xu-Bayford, Jinhua; Garabedian, Elizabeth; Trevisan, Valentina; Carbonaro-Sarracino, Denise A.; Soni, Kajal; Terrazas, Dayna; Snell, Katie; Ikeda, Alan (27. 5. 2021). "Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency". New England Journal of Medicine. 384 (21): 2002–2013. doi:10.1056/NEJMoa2027675. ISSN 0028-4793. PMC 8240285 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 33974366 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  27. ^ says, Chris (11. 5. 2021). "AIDS virus used in gene therapy to fix 'bubble baby' disease". STAT (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 7. 2021.
  28. ^ "Gene therapy restores immune function in children with rare immunodeficiency". National Institutes of Health (NIH) (jezik: engleski). 11. 5. 2021. Pristupljeno 19. 7. 2021.
  29. ^ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). "Children reared in a reverse isolation environment: effects on cognitive and emotional development". J. Autism Dev. Disord. 16 (4): 415–424. doi:10.1007/bf01531708. PMID 3804957. S2CID 30045420.
  30. ^ Van der Burg, M; Gennery, AR (2011). "Educational paper. The expanding clinical and immunological spectrum of severe combined immunodeficiency". Eur. J. Pediatr. 170 (5): 561–571. doi:10.1007/s00431-011-1452-3. PMC 3078321. PMID 21479529.
  31. ^ "Newborn Screening for Primary Immunodeficiency Disease".
  32. ^ Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Severe combined immunodeficiency: A national surveillance study". Pediatr Allergy Immunol. 19 (4): 298–302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464. S2CID 26379956.
  33. ^ Yeganeh M, Heidarzade M, Pourpak Z, Parvaneh N, Rezaei N, Gharagozlou M, Movahed M, Shabestari MS, Mamishi S, Aghamohammadi A, Moin M (2008). "Severe combined immunodeficiency: A cohort of 40 patients". Pediatr Allergy Immunol. 19 (4): 303–306. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00647.x. PMID 18093084. S2CID 29466366.
  34. ^ El-Maataoui O, Ailal F, Naamane H, Benhsaien I, Jeddane L, Farouqi B, Benslimane A, Jilali N, Oudghiri M, Bousfiha A (2011). "Immunophenotyping of severe combined immunodeficiency in Morocco". IBS J Sci. 26 (4): 161–164. doi:10.1016/j.immbio.2011.05.002.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Imunski poremećaji Šablon:Poremećaju popravka DNK