| Van der Woudeov sindrom | |
|---|---|
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | Q38.0 |
| OMIM | 119300 OMIM: 606713 |
| DiseasesDB | 31926 |
| eMedicine | ped/2753 |
Van der Woudeov sindrom (VDWS) je genetički poremećaj obilježen kombinacijom donjih usnenih jamica, rascjepom usne sa ili bez rascjepa nepca (CL/P) ili samo rascjepom nepca (CPO).[1] The frequency of orofacial clefts ranges from 1:1000 to 1:500 births worldwide, and there are more than 400 syndromes that involve CL/P.[2] VWS se razlikuje od drugih sindroma rascjepa zbog kombinacije rascjepa usne i nepca (CLP) i CPO unutar iste porodice. Ostale karakteristike koje se često povezuju sa VWS uključuju
The association between lower lip pits and cleft lip and/or palate was first described by Anne Van der Woude in 1954. The worldwide disease incidence ranges from 1:100,000 to 1:40,000.[4]
Van der Woudeov sindrom nasljeđuje se kao autosomno dominantna bolest uzrokovana mutacijom u jednom genu sa jednakom distribucijom među spolovima. Bolest ima visoku penetrabilnost od oko 96%, ali fenotipska ekspresija varira od udubljenja donje usne sa rascjepom usne i nepca do sranja bez vidljivih abnormalnosti.[2][4] Approximately 88% of VWS patients display lower lip pits, and in about 64% of cases lip pits are the only visible defect. Reported clefting covers a wide range including submucous cleft palate, incomplete unilateral CL, bifid uvula, and complete bilateral CLP. VWS is the most common orofacial clefting syndrome, accounting for 2% of CLP cases.[3]
Većina slučajeva VWS uzrokovana je haploinsuficijencijama zbog mutacija u genu regulatornog faktora 6 interferona (IRF6) na hromosomu 1, u regiji 1q32-q41, poznatoj kao VWS lokus 1. Drugi, manje uobičajen , uzročni lokus se nalazi na poziciji 1p34, poznat kao VWS lokus 2 (VWS2). Noviji rad je pokazao da je GRHL3 gen VWS2. Grhl3 je nizvodno od Irf6 u genu za oralni epitel, što ukazuje na zajednički molekulni put koji vodi do VWS. Prethodni rad je također predložio WDR65 kao gen-kandidata.[4][5] IRF6 sadrži dva nekodirajuća i sedam kodirajućih egzona i dio je porodice od devet transkripcijskih faktora sa visoko konzerviranim domenom vezivanja heliks-petlja-heliks DNK, zvanom domen vezivanja: regulatorni faktor Smad-interferon (SMIR) . Mutacije u kodirajućim ili nekodirajućim egzonima IRF6 mogu dovesti do Van der Woudeovog sindroma.[2] Zbog širokog spektra ekspresivnosti, također se vjeruje da drugi neidentifikovani lokusi doprinose razvoju bolesti.< ref name=Lam10/> Primjer jasne fenotipske varijabilnosti našla je studija monozigotnih blizanaca koju su proveli Jobling et al. (2010). Dvije monozigotne blizanke imale su istu mutaciju IRF6-a; međutim, blizanac A rođen je sa bilateralnim rascjepom usne, dok je blizanac B imao bilateralne usne i nije imao orofacijalni rascjep. Objema blizancima dijagnosticiran je VWS. Otac blizanaca je sam imao udubljenja na usnama i porodičnu istoriju CLP, CP, CL i/ili udubljenja na usnama. Objema blinakinjama dijagnosticiran je VWS. Za sve egzone IRF6 urađena je mplifikacija polimeraznom lančanom reakcijom (PCR) , a u egzonu 4 otkrivena je misens mutacija. Tirozin u normalnom proteinu na ovoj poziciji je konzerviran kod sisara , žaba i kokoši, pa se, uprkos činjenici da je to ranije bila neprijavljena mutacija, očekivalo da će biti štetna. Ova studija nije prvi slučaj pojave različitih fenotipova između monozigotnih blizanaca. Mogući uzroci fenotipske varijabilnosti uključuju varijacije u unutarmaterničnom okruženju, epigenetičke razlike ili slučajne efekte.[6]
O udubljenjima na usnama je prvi put prijavio Demarquay 1845. koji je mislio da su to udubljenja napravljena gornjim sjekutićima. Danas je poznato da se javljaju tokom embriogeneze zbog 'mutacija IRF6. Na 32. dan embrionskog razvoja postoje četiri centra rasta donje usne, podijeljena sa dva bočna žlijeba i jednim medijanom. Do 38. dana normalnog razvoja, žljebovi nestaju. Međutim, kada je rast mandibulskog nastavka poremećen, nastaje udubljenje usne. Usnene jamice počinju da se razvijaju 36. dana. Rascjep usne počinje da se razvija 40. dana, a rascjep nepca 50. dana razvoja.[3]
Postoje tri vrste usnenih udubljenja , koja se klasificiraju prema njihovoj lokaciji: gornja srednja linija, komisurna i donjeusnena. Najčešći fenotip su dvije simetrične jame donje usne koje flankiraju s obje strane srednje linije u bilateralnim paramedijalnim sinusima. Donje usne mogu biti bilateralno, jednostrano ili medijalno asimetrične. Pojava jednuusnih udubljenja smatra se nepotpunom ekspresijom i obično se javlja na lijevoj strani donje usne. Postoje i tri različita oblika za usne, a najčešći su kružni ili ovalni; manje uobičajeni oblici uključuju proreze ili poprečne. Jamice se protežu u mišić orbicularis oris, završavajući slijepim vrećicama okruženim sluzim žlijezdama. U nekim slučajevima sluz se izlučuje kada se mišići kontrahiraju.[3]
Klinička dijagnoza zasnovana na orofacijalnim rascjepima i usnama obično se javlja ubrzo nakon rođenja. Određene defekte može biti teško dijagnosticirati, posebno submukozni rascjep nepca. Ovaj oblik CP ne može se otkriti osim palpacijom prstima, jer je sluznica koja pokriva nepce netaknuta, ali mišići ispod su izgubili svoje odgovarajuće pričvršćenje. Problemi s hranjenjem, oštećen govor i gubitak sluha su simptomi submukoznog rascjepa nepca.[4] Nadalje, otprilike 15% slučajeva VWS-a sa orofacijalnim rascjepom, u odsustvu istaknutih udubljenja usana, ne može se lahko razlikovati od onih koji nisu -sindromski oblici orofacijalnog rascjepa.[7] Zbog toga je veoma važno pažljivo pregledati ove pacijente, kao i njihove rođake da li postoje udubljenja na usnama, posebno kada postoji porodična istorija mešovitih rascepa, kako bi se postavila dijagnoza VWS.[3] Stomatolozi također mogu imati važnu ulogu u dijagnosticiranju slučajeva koji nisu otkriveni pri rođenju, jer otkrivaju hipodonciju koja se obično povezuje sa VWS. Pacijentima najčešće nedostaju gornji drugi pretkutnjaci, zatim donji drugi pretkutnjaci i gornji bočni sjekutići. Odsustvo ovih zuba može igrati ulogu u sužavanju zubnih lukova.[3][4]
Klinički znakovi uočeni kod VWS-a slični su onima sindroma potkoljeničnnog pterigija (PPS), koji je također autosomno dominantna bolest. Otprilike 46% oboljelih osoba ima rupice na usnama; ostale karakteristike uključuju genitalne abnormalnosti, abnormalnu kožu u blizini noktiju, sindaktiliju prstiju na šakama i stopalima, i prepletenu kožu. Bolest je također uzrokovana mutacijama u IRF6; međutim, oni se javljaju u domenu "IRF6" koji veže DNK i rezultiraju dominantnim negativnim efektom, u kojem mutirani faktor transkripcije IRF6 ometa sposobnost kopije divljeg tipa da funkcionira, u slučaju heterozigotnih osoba.[2]
Genetičko savjetovanje za VWS uključuje diskusiju o prijenosu bolesti na autosomno dominantan način i mogućnostima penetracije i ekspresije kod potomstva.[3] Autosomna dominacija znači da pogođeni roditelji imaju 50% šanse da prenesu svoj mutirani „IRF6“ alel njihovom djetetu. Nadalje, ako pacijent s rascjepom na usnama ima udubljenja na usnama, on ili ona imaju deset puta veći rizik da će imati dijete sa rascjepom usne sa ili bez rascjepa nepca, nego pacijent koji nema udubljenja na usnama.[4] Tipovi rascjepa između roditelja i pogođene djece značajno su povezani; međutim, različiti tipovi rascjepa mogu se pojaviti horizontalno i vertikalno unutar istog rodoslova. U slučajevima kada je rascjep jedini simptom, mora se uzeti kompletna porodična anamneza kako bi se osiguralo da pacijent nema nesindromski rascjep.[3]
Usnene jamice mogu se hirurški ukloniti bilo iz estetskih razloga ili zbog nelagode zbog upale uzrokovane bakterijskim infekcijama ili hroničnim izlučivanjem pljuvačke, iako je u rijetkim slučajevima došlo do spontanog skupljanja usnica. Također je prijavljeno da hronična upala uzrokuje karcinom skvamoznih ćelija. Neophodno je potpuno ukloniti cijeli kanal usne jame, jer se mogu razviti mukoidne ciste ako se ne uklone mukozne žlijezde. Moguća nuspojava uklanjanja udubljenja usana je labav mišić usana. Ostala stanja povezana sa VWS-om, uključujući CL, CP, urođene srčane mahane, itd. hirurški se koriguju ili na drugi način liječe kao što bi bila da nisu sindromna.[3]