Estudiant a la Universitat de Princeton va ser un dels guanyadors de la competició Putnam el 1949. L'any 1950 provà el teorema de Fary-Milnor. Després de graduar-se continuà a Princeton i escriví la seva tesi doctoral sobre isotopies de baules, un concepte proper al dels nusos. El seu director fou Ralph Hartzler Fox. Després de doctorar-se continuà treballant a Princeton.
El resultat més celebrat de Milnor és la seva prova, el 1956, de l'existència d'esferes 7-dimensionals amb estructura diferenciable no estàndard (esferes exòtiques). Posteriorment amb Michel Kervaire va provar que la 7-esfera té 15 estructures diferenciables no isomorfes (28 si es considera l'orientació). També es van trobar esferes exòtiques en altres dimensions.
Milnor treballà en la topologia dels punts singulars aïllats de les hipersuperfícies complexes, desenvolupant la teoria de les fibracions de Milnor, les fibres de les quals tenen el tipus d'homotopia d'un ram de μ esferes, on μ es coneix com el nombre de Milnor.
L'any 1961 Milnor provà que la conjectura anomeanda Hauptvermutung sobre triangulacions era falsa exhibint dos complexos simplicials homeomorfs però combinatòriament diferents.
Milnor, John W. Morse theory. Notes by M. Spivak and R. Wells. Annals of Mathematics Studies, No. 51. Princeton University Press, Princeton, NJ, 1963. ISBN 0-691-08008-9.
Milnor, John W. Topology from the differentiable viewpoint. 1997 reprint of the 1965 original. Princeton Landmarks in Mathematics. Princeton University Press, Princeton, NJ, 1965. ISBN 0-691-04833-9.
Milnor, John W.; Stasheff, James D.. Characteristic classes. Annals of Mathematics Studies, No. 76. Princeton University Press, Princeton, NJ; University of Tokyo Press, Tokyo, 1974. ISBN 0-691-08122-0.
Milnor, John W. Lectures on the h-cobordism theorem. Notes by L. Siebenmann and J. Sondow. Princeton University Press, Princeton, NJ, 1965. ISBN 0-691-07996-X.
Milnor, John W. Singular points of complex hypersurfaces. Annals of Mathematics Studies, No. 61. Princeton University Press, Princeton, NJ; University of Tokyo Press, Tokyo, 1968. ISBN 0-691-08065-8.
Milnor, John W. Dynamics in one complex variable. Vieweg, Wiesbaden, Germany, 1999. ISBN 3-528-13130-6.
Milnor, John W. Introduction to algebraic K-theory. Annals of Mathematics Studies, No. 72. Princeton University Press, Princeton, NJ, 1971. ISBN 978-0-691-08101-4.
Husemoller, Dale; Milnor, John W.. Symmetric bilinear forms. Springer-Verlag, New York, NY, 1973. ISBN 978-0-387-06009-5.
Raussen, Martin; Skau, Christian «Interview with John Milnor» (en anglès). Notices of the American Mathematical Society, Vol. 59, Num. 13, 2012, pàg. 400-408. ISSN: 0002-9920.
O'Connor, John J.; Robertson, Edmund F. «John Milnor» (en anglès). MacTutor History of Mathematics archive. School of Mathematics and Statistics, University of St Andrews, Scotland.