NADH deshidrogenasa

NADH deshidrogenasa

La NADH Deshidrogenasa (EC 1.6.5.3) (també anomenada “NADH:ubiquinona oxidoreductasa” o “Complex I”) és un enzim localitzat a la membrana mitocondrial interna que catalitza la transferència d'electrons del NADH al coenzim Q (CoQ). Podem dir que el Complex I és un “enzim d'entrada” a la fosforilació oxidativa.^[1]

Funció

La NADH Deshidrogenasa és el primer enzim (Complex I) de la Cadena transportadora d'electrons mitocondrial. Hi ha tres enzims transductors d'energia en la cadena transportadora d'electrons : NADH deshidrogenasa (Complex I), Citocrom c reductasa (Complex III), i Citocrom c oxidasa (Complex IV).^[2] El Complex I és l'enzim més gran i més complicat de la cadena.^[3] La seva reacció és:

NADH + H⁺ + CoQ + 4H⁺ → NAD⁺ + CoQH₂ + 4H⁺

En aquest procés, el complex transloca 4 protons a través de la membrana interna per cada molècula de NADH oxidada, ajudant a crear el potencial electroquímic utilitzat per a produir ATP.

Recentment s'ha demostrat que en certs procariotes el complex transloca cations Na⁺ en lloc de protons i d'aquesta manera es genera una força sodi-motriu en lloc de protó-motriu.^[4][5]

La reacció pot ser reversible – referint-nos a la reducció aeròbia del NAD⁺ suportada pel succinat - en presència d'un alt potencial de membrana, però el mecanisme catalític exacte continua sent desconegut.^[6]

El Complex I pot tenir un paper en el desencadenament de l'apoptosi.^[7] De fet, s'ha demostrat que hi ha una correlació entre les activitats mitocondrials i la Mort cel·lular programada (PCD) durant el desenvolupament de l'embrió somàtic.^[8]

Mecanisme

Totes les reaccions redox tenen lloc a la part de la NADH deshidrogenasa que es troba fora de la membrana. El NADH al principi s'uneix a la NADH deshidrogenasa i transfereix dos electrons a una molècula de mononucleòtid de flavina (FMN) (grup prostètic) del Complex I, creant FMNH₂. L'acceptor d'electrons – l'anell d'isoaloxacina- del FMN és idèntic al del FAD. Llavors els electrons són transferits a través del segon grup prostètic de la NADH deshidrogenasa mitjançant una sèrie de grups ferro - sofre (Fe - S), i finalment al coenzim Q (ubiquinona). El flux d'electrons fa que quatre ions hidrogen siguin bombejats fora de la matriu mitocondrial. La ubiquinona (Q) accepta dos electrons per a ser reduïda a ubihidroquinona (QH₂).^[2]

Composició i estructura

Transformació de NAD⁺ a NADH.

Transformació de FMN a FMNH₂.

Transformació de Q a QH₂.

L'esctructura del domini perifèric d'una proteína relacionada amb la NADH deshidrogenasa; FMN deshidrogenasa bacteriana PDB 2FUG. Aquesta estructura omet un gran domini transmembrana, que es troba a la part de baix de la imatge i que s'estén cap a la dreta. Aquesta secció del complex es troba en la matriu mitocondrial.

Els transportadors d'electrons del complex NADH deshidrogenasa. Set centres ferro – sofre primaris es troben en línia pel braç perifèric del comple per transportar electrons des del lloc de la deshidratació del NADH fins a la ubiquinona. El grup ferro-sofre de la dreta no s'ha trobat en el complex eucariòtic. Nota: aquesta imatge inclou dos errors. A danlt hauria d'indicar NADH → NAD⁺ via un transportador d'electrons/cofactor FMN. A baix, hauria d'indicar Ubiquinone → Ubiquinol.

La NADH deshidrogenasa és el complex respiratori més gran. En mamífers, l'enzim conté 45 cadenes de polipèptids separades. El grup prostètic de flavina (FMN) i vuit grups ferro - sofre binuclears (Fe₂S₂) i tetranuclears (Fe₄S₄) són de particular importància funcional. De les 45 subunitats, set estan codificades pel genoma mitocondrial.^[9][10]

L'estructura és en forma de “L” amb un llarg domini de la membrana (amb unes 60 hèlixs transmembrana) i un domini perifèric hidròfil, que inclou tots els centres redox coneguts i el lloc d'unió del NADH. Mentre que l'estructura del complex eucariòtic no està ben caracteritzada, el domini perifèric/hidròfil del complex dels bacteris (Thermus thermophilus) ha estat cristal·litzat (PDB 2FUG).^[11]

Un estudi recent fet per Roessler et al. (2010) utilitzava espectres de ressonància paramagnètica electrònica (EPR) i ressonància doble electró - electró (DEER) per a determinar el camí de la transferència d'electrons a través dels complexos ferro - sofre, que estan localitzats al domini hidròfil. Set d'aquests grups formen una cadena des de la flavina fins als llocs d'unió de la quinona; el vuitè grup està localitzat a l'altra banda de la flavina, i la seva funció és desconeguda. Els resultats de l'EPR i el DEER suggereixen un perfil d'energia potencial altern o “muntanya russa” per a la transferència d'electrons entre els llocs actius i al llarg dels grups ferro - sofre, els quals poden optimitzar la taxa de desplaçament d'electrons i permetre una conversió d'energia eficient en el Complex I.^[12]

Inhibidors

L'inhibidor més conegut del Complex I és la rotenona (utilitzat normalment com a pesticida orgànic). La rotenona i els rotenoids són isoflavonoids que es troben en diversos gèneres de plantes tropicals con ara Antonia (Loganiaceae), Derris i Lonchocarpus (Faboideae, Fabaceae). És sabut que en el segle xvii ja hi havia indis que utilitzaven per a pescar plantes que contenen rotenona - degut als seus efectes ictiotòxics.^[13] La rotenona s'uneix al lloc d'unió de la ubiquinona en el Complex I, igual com la piericidina A, un altre potent inhibidor amb una estructura semblant a la ubiquinona.

Malgrat més de 50 anys d'estudi de la NADH deshidrogenasa, no s'ha trobat cap inhibidor que bloquegi el flux d'electrons dins l'enzim. Els inhibidors hidròfobs com la rotenona o la piericidina més probablement interrompen la transferència d'electrons entre el grup ferro - sofre terminal N2 i la ubiquinona. S'ha vist que la inhibició sistemàtica a llarg termini del Complex I per la rotenona pot induir degeneració selectiva de les neurones dopaminèrgiques (les neurones el neurotransmissor primari de les quals és la dopamina).^[14]

La NADH deshidrogenasa també és bloquejada per adenosina difosfat ribosa – un inhibidor competitiu reversible de l'oxidació del NADH que s'uneix a l'enzim en el lloc d'unió del nucleòtid.^[15]

Les acetogenines són els inhibidors més potents del complex I. S'ha demostrat que s'uneixen a la unitat ND2, cosa que suggereix que l'ND2 és essencial per la unió de la quinona.^[1] Curiosament, la Rolliniastatina-2, una acetogenina, és el primer inhibidor del Complex I que s'ha trobat que no comparteixi el mateix lloc d'unió que la rotenona.^[16]

Transició activat/desactivat

Les propietats catalítiques del Complex I eucariòtic no són simples. Existeixen dos formes catalítiques i estructurals diferents en qualsevol preparació de l'enzim: una és la plenament competent, l'anomenada forma A “activa” i l'altra és la catalítica silenciosa, dormida, “desactivada”, forma D. Després de l'exposició de l'enzim inactiu a temperatures elevades, però fisiològiques (>30 °C) en absència de substrat, l'enzim es converteix en la forma D. Aquesta forma és catalíticament incompetent però pot ser activada per la lenta reacció (k~4 min-1) de l'oxidació del NADH amb la posterior reducció de la ubiquinona. Després d'una o diverses rotacions l'enzim es torna actiu i pot catalitzar la reacció NADH:ubiquinona a un ritme més alt (k~104 min-1). En presència de cations divalents (Mg²⁺, Ca²⁺), o a pH alcalí l'activació tarda més temps.

L'elevada energia d'activació (270 kJ/mol) del procés de desactivació indica l'ocurrència de grans canvis conformacionals en l'organització del Complex I. No obstant això, fins ara, l'única diferència conformacional observada entre aquestes dues formes és el nombre de residus de cisteïna exposats a la superfície de l'enzim. El tractament de la forma D del Complex I amb reactius sulfhidril N-etilmaleimida o DTNB bloqueja irreversiblement residus de cisteïna crucials, abolint les capacitats de l'enzim de respondre a l'activació, per tant inactivant-lo irreversiblement. La forma A del Complex I és insensible als reactius sulfhidril.

S'ha descobert que aquests canvis conformacionals poden tenir un significat fisiològic molt important. La forma desactivada del Complex I, però no l'activada, és susceptible a la inhibició per nitrosotiols i peroxinitrit.^[17] És probable que la transició de la forma activada a la desactivada del Complex I es dugui a terme durant condicions patològiques quan el coeficient de rotació de l'enzim és limitat a temperatures fisiològiques, com ara durant la hipòxia, o quan la proporció òxid nítric:oxigen augmenta al teixit (Ex: hipòxia metabòlica).^[18]

Producció de superòxid

Investigacions recents suggereixen que el complex I és una potent font d'espècies reactives de l'oxigen.^[19] El complex I pot produir superòxid (igual que peròxid d'hidrogen), com a mínim a través de dues vies diferents. Durant la transferència d'electrons, només són produïdes molt petites quantitats de superòxid (probablement menys del 0,1% del flux total d'electrons).^[19][20]

Durant la transferència inversa d'electrons, el Complex I podria ser el lloc més important de producció de superòxid dins el mitocondri, amb un màxim del 5% dels electrons desviats cap a la formació de superòxid. La transferència inversa d'electrons, el procés mitjançant el qual els electrons formen el fons comú d'ubiquinona reduïda (proporcionat per la succinat deshidrogenasa, la glicerol-3-fosfat deshidrogenasa, o dihidroorotat deshidrogenasa en els mitocondris dels mamífers), passa a través del Complex I per a reduir NAD⁺ a NADH, impulsat pel potencial elèctric de la membrana interna mitocondrial. Encara que no es coneix amb precisió sota quines condicions patològiques la transferència inversa d'electrons es duria a terme in vivo, els experiments in vitro indiquen que hi pot haver una potent font de superòxid quan les concentracions de succinat són elevades i les concentracions d'oxalacetat o malat són baixes.^[21]

El superòxid és una espècie reactiva d'oxigen que contribueix en l'estrès oxidatiu cel·lular i està relacionada amb malalties neuromusculars i amb l'envelliment.^[22] La NADH deshidrogenasa produeix superòxid transferint un electró de l'FMNH₂ a l'oxigen (O₂). La resta del radical de flavina és inestable, i transfereix l'electró que queda als centres ferro – sofre. Curiosament, la proporció de NADH i NAD⁺ és la que determina la velocitat de la formació de superòxid.^[23]

Patologia

Les mutacions en les subunitats del Complex I poden provocar malalties mitocondrials, incloent la síndrome de Leigh. Mutacions puntuals en diverses subunitats del Complex I derivades del DNA mitocondrial (mtDNA) també poden donar lloc a la neuropatia òptica hereditària de Leber. Hi ha algunes proves que els defectes del Complex I poden tenir un paper en l'etiologia de la malaltia de Parkinson, potser degut a les espècies reactives d'oxigen (el Complex I, igual que el Complex II, filtra electrons a l'oxigen, formant superòxid molt tòxic).

Encara que l'etiologia exacta de la malaltia de Parkinson no és clara, és probable que les disfuncions mitocondrials, juntament amb la inhibició del proteasoma i les toxines ambientals, puguin tenir un paper important. De fet, la inhibició del Complex I s'ha demostrat que causa la producció de peròxids i una disminució en l'activitat del proteasoma, la qual pot conduir a la malaltia de Parkinson.^[24] A més a més, Esteves et al. (2010) van trobar que línies de cèl·lules amb la malaltia de Parkinson mostren una major pèrdua de protons al Complex I, la qual provoca una disminució de la capacitat respiratòria màxima.^[25]

Estudis recents han examinat altres papers de l'activitat de la NADH deshidrogenasa al cervell. Andreazza et al. (2010) van trobar que el nivell d'activitat del Complex I era disminuït considerablement en pacients amb trastorns bipolars, però no en pacients amb depressió o esquizofrènia. Van veure que els pacients amb trastorns bipolars mostraven un augment d'oxidació i nitratació de proteïnes en el còrtex prefrontal. Aquests resultats suggereixen que futurs estudis haurien d'encaminar el Complex I cap a potencials estudis terapèutics sobre el trastorn bipolar.^[26] De manera similar, Moran et al. (2010) van trobar que pacients amb una deficiència severa del Complex I mostraven una disminució de les taxes de consum d'oxigen i també unes taxes de creixement més lent. Això no obstant, van veure que mutacions en diferents gens del Complex I conduïen a diferents fenotips, explicant d'aquesta manera les variacions de les manifestacions fisiopatològiques de la deficiència del Complex I.^[27]

L'exposició a pesticides també pot inhibir el Complex I i provocar símptomes de malaltia. Per exemple, l'exposició crònica a baixos nivells de diclorvós, un organofosfat utilitzat com a pesticida, s'ha demostrat que causa disfunció hepàtica. Això passa perquè el diclorvós altera els nivells d'activitat del Complex I i II, els quals porten a una disminució de les activitats de transferència d'electrons mitocondrials i a una disminució de la síntesi d'ATP.^[28]

Gens

Hi ha molts gens que estan involucrats en la biosíntesi del Complex I, i participen en: transcripció, traducció, transport, processament, inserció de cofactors, etc. El procés de biosíntesi ha d'estar regulat estrictament per a mantenir els nivells d'activitat metabòlica en cèl·lules i teixits, d'acord amb la seva demanda energètica.^[29][30]

A continuació es presenta una llista de gens humans que codifiquen components de la NADH deshidrogenasa (Complex I).

• NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex
  • NDUFA1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 1, 7.5 kDa
  • NDUFA2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 2, 8 kDa
  • NDUFA3 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 3, 9 kDa
  • NDUFA4 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 4, 9 kDa
  • NDUFA4L – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 4-like
  • NDUFA4L2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 4-like 2
  • NDUFA5 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 5, 13 kDa
  • NDUFA6 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 6, 14 kDa
  • NDUFA7 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 7, 14.5 kDa
  • NDUFA8 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 8, 19 kDa
  • NDUFA9 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 9, 39 kDa
  • NDUFA10 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 10, 42 kDa
  • NDUFA11 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 11, 14.7 kDa
  • NDUFA12 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 12
  • NDUFA13 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, 13
  • NDUFAB1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, alfa/beta subcomplex, 1, 8 kDa
  • NDUFAF1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, factor de muntatge 1
  • NDUFAF2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, factor de muntatge 2
  • NDUFAF3 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, factor de muntatge 3
  • NDUFAF4 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 alfa subcomplex, factor de muntatge 4
  • NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex
  • NDUFB1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 1, 7 kDa
  • NDUFB2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 2, 8 kDa
  • NDUFB3 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 3, 12 kDa
  • NDUFB4 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 4, 15 kDa
  • NDUFB5 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 5, 16 kDa
  • NDUFB6 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 6, 17 kDa
  • NDUFB7 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 7, 18 kDa
  • NDUFB8 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 8, 19 kDa
  • NDUFB9 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 9, 22 kDa
  • NDUFB10 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 10, 22 kDa
  • NDUFB11 – deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplex, 11, 17.3 kDa
• NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplex desconegut
  • NDUFC1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplex desconegut, 1, 6 kDa
  • NDUFC2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplex desconegut, 2, 14.5 kDa
• NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S
  • NDUFS1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 1, 75 kDa (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 2, (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS3 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 3, 30 kDa (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS4 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 4, 18 kDa (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS5 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 5, 15 kDa (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS6 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 6, (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS7 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 7, 20 kDa (NADH-coenzim Q reductasa)
  • NDUFS8 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteïna Fe-S 8, 23 kDa (NADH-coenzim Q reductasa)
• NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteïna 1
  • NDUFV1 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteïna 1, 51 kDa
  • NDUFV2 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteïna 2, 24 kDa
  • NDUFV3 – NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteïna 3, 10 kDa
• Subunitat de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND1 - Subunitat 1 de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND2 - Subunitat 2 de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND3 - Subunitat 3 de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND4 - Subunitat 4 de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND4L - Subunitat 4L de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND5 - Subunitat 5 de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri
  • MT-ND6 - Subunitat 6 de la NADH deshidrogenasa codificada al mitocondri

Referències

1. Nakamaru-Ogiso E, Han H, Matsuno-Yagi A, Keinan E, Sinha SC, Yagi T, Ohnishi T. (January 2010). "The ND2 subunit is labeled by a photoaffinity analogue of asimicin, a potent complex I inhibitor.". FEBS letters 584 (5): 883–8. doi:10.1016/j.febslet.2010.01.004. PMID: 20074573
2. Berg, J, Tymoczko, J, and L Stryer (2006). Biochemistry (6th ed.). New York: WH Freeman & Company. pp. 509–513.
3. Brandt, U (2006). "Energy converting NADH:quinone oxidoreductase (complex I)". Annual Review of Biochemistry 75: 69–92. doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142539. PMID: 16756485
4. Friedrich T, Bottcher B: The gross structure of the respiratory complex I: a Lego System. Biochim Biophys Acta 2004, 1608:1-9.
5. Hayashi M, Nakayama Y, Unemoto T: Recent progress in the Na(+)-translocating NADH-quinone reductase from the marine Vibrio alginolyticus. Biochim Biophys Acta 2001, 1505:37-44.
6. Grivennikova VG, Kotlyar AB, Karliner JS, Cecchini G, Vinogradov AD. (August 2007). "Redox-dependent change of nucleotide affinity to the active site of the mammalian complex I.". Biochemistry 46 (38): 10971–8. doi:10.1021/bi7009822. PMID: 17760425
7. Chomova M, Racay P. (March 2010). "Mitochondrial complex I in the network of known and unknown facts.". General Physiology and Biophysics 29 (1): 3–11. doi:10.4149/gpb_2010_01_3. PMID: 20371875
8. Petrussa E, Bertolini A, Casolo V, Krajnáková J, Macrì F, Vianello A. (October 2009). "Mitochondrial bioenergetics linked to the manifestation of programmed cell death during somatic embryogenesis of Abies alba.". Planta 231 (1): 93–107. doi:10.1007/s00425-009-1028-x. PMID: 19834734
9. Voet, Judith G.; Voet, Donald (2004). Biochemistry (3rd ed.). New York: J. Wiley & Sons. p. 813–826. ISBN 0-471-19350-X
10. Carroll J, Fearnley IM, Skehel JM, Shannon RJ, Hirst J, Walker JE (October 2006). "Bovine complex I is a complex of 45 different subunits". J. Biol. Chem. 281 (43): 32724–7. doi:10.1074/jbc.M607135200. PMID: 16950771
11. Sazanov LA, Hinchliffe P (March 2006). "Structure of the hydrophilic domain of respiratory complex I from Thermus thermophilus". Science 311 (5766): 1430–6. doi:10.1126/science.1123809. PMID: 16469879
12. Roessler MM, King MS, Robinson AJ, Armstrong FA, Harmer J, Hirst J. (February 2010). "Direct assignment of EPR spectra to structurally defined iron-sulfur clusters in complex I by double electron-electron resonance..". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (5): 1930–5. doi:10.1073/pnas.0908050107. PMID: 20133838
13. Moretti C, Grenand P (September 1982). "[The "nivrées", or ichthyotoxic plants of French Guyana]" (in French). J Ethnopharmacol 6 (2): 139–60. PMID: 7132401
14. Watabe M, Nakaki T. (July 2008). "Mitochondrial complex I inhibitor rotenone inhibits and redistributes vesicular monoamine transporter 2 via nitration in human dopaminergic SH-SY5Y cells.". Molecular Pharmocology 74 (4): 933–40. doi:10.1124/mol.108.048546. PMID: 18599602
15. Zharova TV, Vinogradov AD. (July 1997). "A competitive inhibition of the mitochondrial NADH-ubiquinone oxidoreductase (complex I) by ADP-ribose.". Biochimica et Biophysica Acta 1320 (3): 256–64. doi:10.1016/S0005-2728(97)00029-7. PMID: 9230920
16. Degli Esposti M, Ghelli A, Ratta M, Cortes D, Estornell E. (July 1994). "Natural substances (acetogenins) from the family Annonaceae are powerful inhibitors of mitochondrial NADH dehydrogenase (Complex I).". The Biochemical Journal 301: 161–7. PMID: 8037664
17. Galkin A, Moncada S (December 2007). "S-nitrosation of mitochondrial complex I depends on its structural conformation". J. Biol. Chem. 282 (52): 37448–53. doi:10.1074/jbc.M707543200. PMID: 17956863
18. Moncada S, Erusalimsky JD (March 2002). "Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis?". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 (3): 214–20. doi:10.1038/nrm762. PMID: 11994742
19. Murphy MP (January 2009). "How mitochondria produce reactive oxygen species". Biochem. J. 417 (1): 1–13. doi:10.1042/BJ20081386 PMID: 19061483
20. Hansford RG, Hogue BA, Mildaziene V (February 1997). "Dependence of H2O2 formation by rat heart mitochondria on substrate availability and donor age". J. Bioenerg. Biomembr. 29 (1): 89–95. doi:10.1023/A:1022420007908. PMID: 9067806
21. Muller FL, Liu Y, Abdul-Ghani MA, Lustgarten MS, Bhattacharya A, Jang YC, Van Remmen H (January 2008). "High rates of superoxide production in skeletal-muscle mitochondria respiring on both complex I- and complex II-linked substrates". Biochem. J. 409 (2): 491–9. doi:10.1042/BJ20071162 PMID: 17916065
22. Esterházy D, King MS, Iàkovlev G, Hirst J. (March 2008). "Production of reactive oxygen species by complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) from Escherichia coli and comparison to the enzyme from mitochondria.". Biochemistry 25 (12): 3964–71. doi:10.1021/bi702243b PMID: 18307315
23. Kussmaul L, Hirst J. (May 2006). "The mechanism of superoxide production by NADH:ubiquinone oxidoreductase (Complex I) from bovine heart mitochondria.". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (20): 7607–12. doi:10.1073/pnas.0510977103 PMID: 16682634
24. Chou AP, Li S, Fitzmaurice AG, Bronstein JM. (April 2010). "Mechanisms of rotenone-induced proteasome inhibition". Neurotoxicology 113 (4): 674–82. doi:10.1016/j.neuro.2010.04.006. PMID: 20417232
25. Esteves AR, Lu J, Rodova M, Onyango I, Lezi E, Dubinsky R, Lyons KE, Pahwa R, Burns JM, Cardoso SM, Swerdlow RH. (February 2010). "Mitochondrial respiration and respiration-associated proteins in cell lines created through Parkinson's subject mitochondrial transfer.". Journal of Neurochemistry 113 (3): 674–82. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06631.x. PMID: 20132468
26. Andreazza AC, Shao L, Wang JF, Young LT. (April 2010). "Mitochondrial complex I activity and oxidative damage to mitochondrial proteins in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder.". Archives of General Psychiatry 67 (4): 360–8. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.22. PMID: 20368511
27. Moran M, Rivera H, Sánchez-Aragó M, Blázquez A, Merinero B, Ugalde C, Arenas J, Cuezva JM, Martín MA. (May 2010). "Mitochondrial bioenergetics and dynamics interplay in complex I-deficient fibroblasts.". Biochimica et Biophysica Acta 1802 (5): 443–53. doi:10.1016/j.bbadis.2010.02.001. PMID: 20153825
28. Binukumar BK, Bal A, Kandimalla R, Sunkaria A, Gill KD. (April 2010). "Mitochondrial energy metabolism impairment and liver dysfunction following chronic exposure to dichlorvos.". Toxicology 270 (2-3): 77–84. doi:10.1016/j.tox.2010.01.017. PMID: 20132858
29. Schultz BE, Chan SI: Structures and proton-pumping strategies of mitochondrial respiratory enzymes. Ann Rev Biophys Biomol Struct 2001, 30:23-65.
30. Yano T: The energy-transducing NADH: quinone oxidoreductase, complex I. Mol Aspects Med 2002, 23:345-368

Enllaços externs

• http://www2.ufp.pt/~pedros/anim/2frame-ien.htm Arxivat 2009-01-12 a Wayback Machine.
• http://www.scripps.edu/mem/ci/overview.html Arxivat 2010-12-10 a Wayback Machine.
• http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?mode=&term=NADH+Dehydrogenase
• http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?mode=&term=Electron+Transport+Complex+I