Va ser consagrat com a patriarca de Constantinoble el 10 d'abril del 428, segon Sòcrates, però Lliberat diu que fou l'1 d'abril, que era diumenge, que sembla més adequat a la tradició. L'any és discutit, però probablement fou el 428, pocs mesos després de la mort del seu predecessor.
De seguida es va dirigir a l'emperador Teodosi II: "Senyor, purgueu el món d'heretges i us retornaré el cel; ajudeu-me a eliminar els heretges i us ajudaré contra els perses". Al seu cinquè dia, va tractar de destruir un centre d'oració dels arrians i aquests mateixos van decidir incendiar el lloc; els novacians i els quartodecimans d'Àsia també van patir persecució i es van produir tumults a Milet i Sardes amb uns quants morts; també es va perseguir els macedonians.
De mica en mica, va anar imposant punts de vista que no s'ajustaven a l'ortodòxia imperant, ajudat pel prevere Anastasi d'Antioquia, que va convertir en el seu ajudant (sincel·le) i confident, distingint curosament entre la natura humana i la natura divina de Crist en contra dels apol·linars. Així, Nestori desaprovà que Maria, la mare de Jesús, fos anomenada Mare de Déu; Anastasi objectava que si Maria era humana no podia ser la mare de Déu. Les objeccions a aquest punt de vista i el seu manteniment (en especial, l'objecció al terme Θεοτόκος) van agreujar la disputa teològica.
Els opositors a Nestori, en comptes de veure una precaució per la doble natura van veure un rebrot de les doctrines de Pau de Samòsata, que deia que Crist era Ψιλὸς ἄνθρωπος un "simple home". La violència per ambdós costats va portar a càstigs i empresonaments. Procle, bisbe de Cízic, candidat al patriarcat, va encapçalar el moviment perquè s'anomenés Maria Mare de Déu; i en resposta, Nestori va fer un discurs que es conserva en transcripció llatina.
Doroteu, bisbe de Marcianòpolis, seguidor de Nestori, va pronunciar l'anatema contra els partidaris del terme Mare de Déu, i es va produir una gran divisió en l'Església. Nestori va convocar un concili en què el clergat que se li oposava fou destituït, acusat de maniqueisme.
El bisbe Ciril d'Alexandria va abraçar el partit oposat a Nestori i va convocar un concili de bisbes a Alexandria i va pronunciar dotze anatemes contra els errors de Nestori, als quals aquest va respondre amb el mateix nombre d'anatemes. Ciril el va amenaçar amb l'excomunicació en deu dies si Nestori no acceptava l'ortodòxia d'Alexandria i Roma, i va pronunciar sentència de deposició i excomunicació contra el patriarca. Joan, patriarca d'Antioquia, va demanar a Nestori retirar l'oposició, però aquest va explicar que quan va arribar a Constantinoble Maria era anomenada per uns Mare de Déu i per altres Mare de l'home, i que havia proposat el nom de Mare de Crist, i que mantenia aquesta proposta, però ja els ànims estaven massa encesos i només un concili general ho podia solucionar.
Els emperadors Teodosi II i Valentinià III el van convocar al concili d'Efes (431). Nestori hi va anar personalment; Ciril va enviar Celestí. En absència de Nestori, que es va retirar amb els seus per les violències exercides, els seguidors de Ciril va imposar els seus punt de vista (22 de juny) i Nestori fou deposat; quan van arribar els bisbes orientals que mancaven, partidaris de Nestori, es van ajuntar amb els nestorians i van reunir un contra-concili en el qual van deposar Ciril i Memnó, bisbe d'Efes, el seu principal suport. Aquest va respondre deposant Joan (Ciril va tenir el suport de Juvenal, bisbe de Jerusalem).
El comte imperial Joan va considerar prudent posar els tres implicats (Ciril, Nestori i Joan) sota vigilància. Nestori va apel·lar a l'emperador i Ciril va fer el mateix i també Joan, i els bisbes orientals que li donaven suport. Finalment, l'emperador va confirmar la deposició de Nestori, i encara que de moment Joan va posar problemes, finalment, es va reconciliar amb Ciril i es va restablir la pau.
Nestori va abandonar l'oposició a la paraula Mare de Déu, però els bisbes del seu partit van continuar mantenint la doctrina. Aquestes doctrines es van difondre molt cap a orient i especialment a Pèrsia i van originar els nestorians, els quals s'anomenaren caldeus cristians.
Nestori es va retirar al monestir d'Euprepi prop d'Antioquia, però després de 4 anys, com que mantingué les seves opinions, fou desterrat al gran oasi de l'Alt Egipte (vers 435). Al cap d'uns anys, sense canviar les seves opinions, va caure en mans dels blèmies, que van saquejar l'oasi, però per la seva pietat fou alliberat i va poder tornar a la Tebaida. Va passar per diversos llocs de desterrament i va morir finalment per una caiguda, probablement després del 450.
Molt pocs dels escrits de Nestori han sobreviscut. Hi ha diverses cartes conservades als registres del Concili d'Efes, i fragments d'unes quantes altres. Hi ha uns 30 sermons, la majoria en forma fragmentària. L'únic tractat complet és la llarga defensa de la seva posició teològica, El basar d'Hèràclides, escrit a l'exili a l'Oasi, que sobreviu en traducció siríaca. Deu haver-se escrit no abans de l'any 450, ja que sap de la mort de l'emperador Teodosi II (29 de juliol de 450).[1] Hi ha una traducció a l'anglès d'aquesta obra,[2] però es va criticar com a inexacta, així com la traducció francesa més antiga.[3] Més anàlisis erudites han demostrat que s'han fet diverses interpolacions primerenques en el text, en algun moment de la segona meitat del segle V.[4]
Gennadi esmenta un únic llibre de Nestori: De incarnatione Domini. També consten els seus escrits a Ciril d'Alexandria, en l'Adressis Nestorii Blasphemias Contradictionum, Libri V, i algunes homilies.
Se li atribueixen altres obres, de forma dubtosa:
De Resurrectione et Ascessione Christi (dues homilies),
És venerat com a sant a les esglésies fundades a partir de la seva doctrina: l'Església oriental assíria i a l'Església nestoriana d'Orient, amb festivitat el 25 d'octubre.