Perusa va ser una residència papal durant molt de temps durant el segle xiii. Cinc papes hi van ser elegits: Honori III (1216-1227), Climent IV (1265-1268), Honori IV (1285-1287), Celestí V (1294) i Climent V (1305-1314).[1] Aquestes eleccions van tenir lloc al Palazzo delle Canoniche al costat de la catedral.
A la catedral es trobaven les tombes d'Innocenci III (1198-1216), Urbà IV (1261-1264) i Martí IV (1281-1285).[1] Aquestes van ser destruïdes per Gérard du Puy, el cardenal-nebot del papa Gregori XI (1370-1378).[2]
Durant el mandat de du Puy com a governador papal durant la Guerra dels vuit sants es va saquejar el lloc de construcció del Duomo per obtenir materials per construir la seva fortalesa privada.[3] Segons Heywood, a causa de la construcció del du Puy, «semblava que semblava que la Cúria papal estava a punt de ser traslladada a Perusa que comerciants estrangers van començar a negociar per al lloguer de tendes i magatzems a la ciutat».[3] La tomba de Benet XI (1303-1304) va ser transferit a l'església deSant Domènec.
Com a mínim cinc papes hi van residir molt de temps :
El papa Zacaries va convèncer el rei longobard Ratquis d'abandonar el setge de la ciutat el 749.[1] La ciutat també estava inclosa en la "Donació de Pipí" i, per tant, es va sumar als Estats pontificis.[1]
El Innocenci III (1198-1216) va ser a Perusa el setembre de 1198 per consagrar Sant Llorenç; a l'octubre, havia deixat Todi.[4] Innocenci III hi va morir el 1216, on els cardenals es van reunir per a elegir a Honori III.
Segons Heywood,
Segons Heywood, Perusa «pràcticament va assumir la posició de Vicari papal a Umbria».[6] Els dos aparentment van tenir una caiguda en el moment de Martin IV, que va excomunicar tota la ciutat de Perusa per desobeir el seu mandat per no venjar-se del bisbat de Foligno, i ell i els seus cardenals van ser cremats en efígie a Perusa.[7]
Després de la mort de Frederic II, Innocenci IV (1243-1254) va tornar a Itàlia i va arribar a Perusa el 1251.[8] No va reprendre el seu viatge cap a Roma fins a l'any 1253, quan va ser convocat pel senador Brancaleone.[8] Segons Heywood,
Urbà IV (1261-1264) va residir a Perusa el 1264, mentre fugia amb la seva Cúria de Pietro Di Vico, que preveia emboscar-lo a Orvieto.[10] Urbà IV va romandre a Perusa fins a la seva mort.
Benet XI (1303-1304) es va refugiar a Perusa després de la seva elecció i hi va morir el juliol de 1304, i va provocar una elecció d'onze mesos al "Palazzo del Papa".[11] El papa Climent V (1305-1314) va ser triat, que va traslladar el papat a Avinyó, provocant el Papat d'Avinyó.[11]
Bonifaci IX (1389-1404) hi va residir des de 1392 fins a 1393 durant el Cisma d'Occident.[12] El seu legat, Pileo, l'arquebisbe de Ràvenna, havia estat custodiant la ciutadella i la ciutat en la seva absència.[12] Mentre a la ciutat, Bonifaci IX va recordar als exiliats güelfs i va aconseguir una victòria militar contra Giovanni Sciarra da Vico.[12] Un d'aquests exiliats va ser assassinat als carrers el juliol de 1393 i Pandolfo de 'Baglioni, un noble, va interferir amb la capacitat de podestà de pronunciar una sentència; en represàlia, una munió enfadada va matar Pandolfo i gran part de la seva família.[12] A mesura que la ciutat va esclatar de la violència, el papa i els seus ajudants van fugir a Assís.[12]
Una part de la Canònica, que prèviament havia estat envaïda pels magistrats civils, va ser ocupada pels papes, i posteriorment va ser conegut com el Palazzo del Papa; més tard es va fer servir de residència del governador papal (Palazzo del Governatore).[13] La Canonica va ser connectada al Palau del Bisbe per arcs que ara formen part de la Via delle Volte.[13] La Gran Sala va ser capaç d'asseure 600 persones.[13] El palau, després la residència del governador papal, va cremar el 1534.[14] Pius IV] (1559-1565) va atorgar el lloc i les restes al cardenal Fulvio della Corgna.[14]
La Piazza della Paglia va esdevenir Piazza del Papa el 1816, quan s'hi va traslladar una estàtua del papa Juli III (1550-1555).[15]
El 1375, Perusa va ser una de les primeres ciutats en unir-se a Florència en rebel·lió contra Gregori XI en la Guerra dels Vuit Sants.[1] Bonifaci IX (1389-1404) va recuperar la ciutat el 1403.[1] El 1416, el papa Martí V (1417-1431) va reconèixer a Braccio da Montone com a senyor de Perusa.[1] Juli II (1503-1513) va conquerir a Gian Paolo Baglione a la ciutat el 1506, i el Lleó X (1513-1521) va ordenar que fos decapitat el 1520.[1] A partir de llavors, Perusa va tornar a ser una dependència immediata de la Sant Seu.[1] La ciutat es va rebel·lar contra l'impost sobre la sal de Pau III (1534-1549) el 1540.[1] Pierluigi Farnese va suprimir la rebel·lió per a Pau III, que va construir una fortalesa a la ciutat.[1] Juli III (1550-1555) va restaurar molts dels privilegis de les ciutats a partir de llavors.[1] Quan els perussians es van rebel·lar de nou el 1848 van derrocar la torre de Pau III.[1] Les tropes pontificies tornen a reconquerir la ciutat el 1859.[1]
Lleó XIII (1878-1903), antic bisbe de Perusa, va promoure la seu al rang d'arxidiòcesi després de la seva elecció.[1]