Brefeldin A

Brefeldin A
Strukturní vzorec
Strukturní vzorec
Obecné
Systematický název(1R,2E,6S,10E,11aS,13S,14aR)-1,13-dihydroxy-6-methyl-1,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-dekahydro-4H-cyklopenta[f][1]oxacyklotridecin-4-on
Ostatní názvyλ-lakton kyseliny γ,4-dihydroxy-2-(6-hydroxy-1-heptenyl)-4-cyklopentankrotonové
Sumární vzorecC16H24O4
Vzhledbílý prášek
Identifikace
Registrační číslo CAS20350-15-6
EC-no (EINECS/ELINCS/NLP)606-528-3
PubChem5287620
ChEBI28534
SMILESC[C@H]1CCC/C=C/[C@@H]2C[C@@H](C[C@H]2[C@@H](/C=C/C(=O)O1)O)O
InChIInChI=1S/C16H24O4/c1-11-5-3-2-4-6-12-9-13(17)10-14(12)15(18)7-8-16(19)20-11/h4,6-8,11-15,17-18H,2-3,5,9-10H2,1H3/b6-4+,8-7+/t11-,12+,13-,14+,15+/m0/s1
Vlastnosti
Molární hmotnost280,36 g/mol
Teplota tání204 °C (477 K)
Bezpečnost
GHS06 – toxické látky
GHS06
[1]
H-větyH301[1]
P-větyP264 P270 P301+316 P321 P330 P405 P501[1]
Není-li uvedeno jinak, jsou použity
jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa).
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Brefeldin A je laktonové antivirotikum vytvářené houbou Penicillium brefeldianum.[2]

Brefeldin A nepřímo inhibuje přenos proteinů z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu tím, že brání jejich navázání na komplex COPI.[3]

Brefeldin A byl původně izolován jako možné antivirotikum,[4] ale hlavní využití nachází při výzkumu přenosu proteinů.

Historie

[editovat | editovat zdroj]

Tato sloučenina získala název podle houby z rodu Penicillium nazývané Eupenicillium brefeldianum, ale vyskytuje se v řadě dalších hub z několika rodů.[5] Poprvé tuto látku izoloval V. L. Singleton v roce 1958 z Penicillium decumbens a nazval ji „dekumbin“.[6] V roce 1971 určil H. P. Siggs chemickou strukturu látky[6] a od této doby bylo nalezeno několik jejích totálních syntéz.[6] Další výzkum zpomalilo zjištění, že antivirotická aktivita brefeldinu A je nízká;[6] po objevu mechanismu, kterým narušuje přenos proteinů, v roce 1985, a cytotoxicity vůči některým nádorovým buňkám se znovu rozběhl.[6]

Fyzikální vlastnosti

[editovat | editovat zdroj]

Brefeldin A vytváří v čisté podobě bílé krystaly, jeho roztoky jsou čiré a bezbarvé. Rozpouští se v methanolu (10 g/l), ethanolu (5 g/l), dimethylsulfoxidu (20 g/L), acetonu, a ethylacetátu (1 g/l) a téměř se nerozpuští ve vodě.[7]

Mechanismus působení

[editovat | editovat zdroj]
Brefeldin A inhibuje tvorbu transportních váčků a přenos z endoplzmatického retikula do Golgiho aparátu, což vyvolává kolaps Golgiho aparátu do endoplazmatického retikula spojením membrán.

V buňkách savců a kvasinek je pravděpodobnou cílovou molekulou brefeldinu A faktor pro výměnu guaninových nukleotidů (GEF) nazývaný GBF1.[8]

GBF1 patří mezi skupinu GEF nazvanou Arf; tyto proteiny působí na membránách Golgiho aparátů.[9] Reguluje GTPázu Arf1p[9] skrz přeměnu neaktivního Arf1p vázaného na GDP na aktivní formu vázanou na GTP.[9] Výměna nukleotidů probíhá na katalytické doméně Sec7 proteinu GBF1. Aktivovaný Arf1p následně vyvolá navázání proteinu β-COP, podjednotky komplexu COP-I, na receptory na membráně.[9] Tento děj je nezbytný pro správnou tvorbu transportních váčků. Brefeldin A nekompetitivně inhibuje funkci GBF1 navázáním se na komplex GDP a Arf1p, po němž je znemožněna přeměna na formu s navázaným GTP.[9] Nepřítomnost aktivního Arf1p prevents zabraňuje zapojení proteinů, což následně spouští spojování membrán sousedních endoplazmatických retikulí a Golgiho aparátů kvůli nevytváření váčků, které poté způsobí hromadění SNARE proteinů v Golgiho aparátech;[10] proteiny ze skupiny SNARE řídí spojování membrán postulated a jejich hromadění v Golgiho aparátu zvyšuje pravděpodobnost spojování membrán Golgiho aparátů s membránami endoplazmatických retikulí.[10] Takováto spojení vyvolávají proces nazývaný ER stres, který může vést až k apoptóze.[11][12]

Toxicita

[editovat | editovat zdroj]

Toxologické účinky brefeldinu A nejsou prozkoumány podrobně;[13] makrolidová antibiotika, obsahující podobné makrocyklické laktonové kruhy, mívají jako nejčastější vedlejší účinky trávicí potíže.[14]

Některé makrolidy mohou vyvolávat alergické reakce; u brefeldinu A jsou vzácné, ale nelze je vyloučit.[14] Tato látka se může vázat na hemoglobin a narušovat přenos kyslíku, a tím vyvolávat methemoglobinémii; tato vlastnost ale nebyla potvrzena.[14] Brefeldin A není povážován za výrazně nebezpečný při přímém styku s kůží nebo očima, pouze způsobuje přechodné posráždění.[14] Při vdechnutí způsobuje podráždění dýchací soustavy.[14]

Odkazy

[editovat | editovat zdroj]

Reference

[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Brefeldin A na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5287620
  2. ↑ C. R. Hutchinson; L. Shu-Wen; A. G. McInnes; J. A. Walter. Comparative biochemistry of fatty acid and macrolide antibiotic (brefeldin a). Formation in penicillium brefeldianum. Tetrahedron. 1983, s. 3507. doi:10.1016/S0040-4020(01)88660-9. 
  3. ↑ J. Bernd Helms; James E. Rothman. Inhibition by brefeldin A of a Golgi membrane enzyme that catalyses exchange of guanine nucleotide bound to ARF. Nature. 1992, s. 352–354. doi:10.1038/360352a0. PMID 1448152. Bibcode 1992Natur.360..352H. 
  4. ↑ G. Tamura; K. Ando; S. Suzuki; A. Takatsuki; K. Arima. Antiviral activity of brefeldin A and verrucarin A. Journal of Antibiotics. 1968, s. 160–161. Dostupné online. doi:10.7164/antibiotics.21.160. PMID 4299889. 
  5. ↑ Jianfeng Wang; Yaojian Huang; Meijuan Fang; Yongjie Zhang; Zhonghui Zheng; Yufen Zhao; Wenjin Su. Brefeldin A, a cytotoxin produced by Paecilomyces sp. and Aspergillus clavatus isolated from Taxus mairei and Torreya grandis. FEMS Immunology & Medical Microbiology. 2002, s. 51–57. ISSN 0928-8244. doi:10.1111/j.1574-695X.2002.tb00602.x. PMID 12208606. 
  6. ↑ a b c d e T. G. McCloud, M. P. Burns, F. D. Majadly, G. M. Muschik, D. A. Miller, K. K. Poole, J. M. Roach, J. T. Ross, W. B. Lebherz. Production of brefeldin-A. Journal of Industrial Microbiology. 1995, s. 5–9. Dostupné online. ISSN 0169-4146. doi:10.1007/BF01570006. PMID 7662298. 
  7. ↑ Brefeldin A (CAS 20350-15-6) [online]. 2017-05-08. Dostupné online. 
  8. ↑ GBF1 Gene - GeneCards | GBF1 Protein | GBF1 Antibody [online]. Dostupné online. 
  9. ↑ a b c d e Ting-Kuang Niu; Andrea C. Pfeifer; Jennifer Lippincott-Schwartz; Catherine L. Jackson. Dynamics of GBF1, a Brefeldin A-Sensitive Arf1 Exchange Factor at the Golgi. Molecular Biology of the Cell. 2005, s. 1213–1222. Dostupné online. ISSN 1059-1524. doi:10.1091/mbc.E04-07-0599. PMID 15616190. 
  10. ↑ a b Andreas Nebenführ; Christophe Ritzenthaler; David G. Robinson. Brefeldin A: Deciphering an Enigmatic Inhibitor of Secretion. Plant Physiology. 2002, s. 1102–1108. ISSN 1532-2548. doi:10.1104/pp.011569. PMID 12427977. 
  11. ↑ H. L. Pahl. A novel signal transduction pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus is mediated by transcription factor NF-kappa B. The EMBO Journal. 1995, s. 2580–2588. doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb07256.x. PMID 7781611. 
  12. ↑ L. Kober; C. Zehe; J. Bode. Development of a novel ER stress based selection system for the isolation of highly productive clones. Biotechnology and Bioengineering. 2012, s. 2599–2611. doi:10.1002/bit.24527. PMID 22510960. 
  13. ↑ SAFETY DATA SHEET Brefeldin A [online]. 2015-02-06. Dostupné online. 
  14. ↑ a b c d e Material Safety Data Sheet. Brefeldin A (BFA) sc-200861 [online]. 2009-01-20. Dostupné online. 

Externí odkazy

[editovat | editovat zdroj]
  • R. D. Klausner; J. G. Donaldson; J. Lippincott-Schwartz. Brefeldin A: insights into the control of membrane traffic and organelle structure. Journal of Cell Biology. 1992, s. 1071–1080. doi:10.1083/jcb.116.5.1071. PMID 1740466.