CD14

CD14 (diferenciační skupina 14) je glykoprotein o velikosti 55 kDa, který plní funkci pattern recognition receptoru (PRR) a zároveň se jedná o koreceptor několika TLR, mezi něž patří TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7 a TLR9. Je schopný rozpoznávat a vázat se na lipopolysacharid (LPS), lipoteichoovou kyselinu, peptidoglykan nebo fosfolipidy. CD14 je produkován většinou buněk myeloidního původu a také adipocyty nebo hepatocyty ^[1][2].

Struktura

Existují dvě základní formy glykoproteinu CD14. Těmi jsou membánově vázaný CD14 (mCD14) a solubilní CD14 (sCD14). Tyto formy se od sebe liší přítomností GPI-kotvy, která zprostředkovává zakotvení mCD14 ve vnějším listu plazmatické membrány. CD14 je typický svou strukturou ve tvaru podkovy a absencí cytoplazmatické domény. Jeho součástí je LLR motiv (z anglického leucin-rich repeat) ^[3].

Struktura proteinu CD14

Signální kapacita

CD14 hraje důležitou roli v několika signálních drahách. Tyto dráhy je možné rozdělit podle toho, zda je nebo není jejich součástí receptor TLR4. TLR4 se účastní signálních drah, které jsou závislé na adaptorovém proteinu MyD88 a adaptorovém proteinu TRIF ^[1]. TLR4 nacházející se v plazmatické membráně zpravidla spouští kaskádu, jejíž součástí je MyD88. Naopak TLR4, který je v membráně endozomu, využívá pro signální transdukci adaptorový protein TRIF. U níže uvedených signálních drah je popsána úloha CD14 jako molekuly, která dokáže regulovat buněčnou reakci na přítomnost LPS. sCD14 kromě podílu na spuštění prozánětlivé reakce u buněk, které nemají membránový CD14 glykoprotein, je schopen také inhibovat reakci na LPS. Umí totiž vyvazovat

LPS, který je navázaný na mCD14. Tento LPS poté předává na lipoproteiny a tím snižuje účinnost prozánětlivé signalizace spouštěné díky mCD14 ^[4].

Signální dráha závislá na MyD88

LBP (z anglického lipopolysaccharide-binding protein) je solubilní protein, který dokáže vázat LPS přítomný ve vnější membráně gramnegativních bakterií. Následně dochází k přenosu monomeru LPS z LBP na CD14. Komplex CD14/LPS poté interaguje s MD-2 (z anglického myeloid differentiation factor 2), který je navázán na receptor TLR4. Tímto způsobem dochází k přenosu LPS z CD14 na TLR4. Následuje dimerizace TLR4, která způsobí navázání adaptorových proteinů TIRAP a MyD88. To vede k přenosu signálu, jehož výsledkem je aktivace NFĸB a indukce exprese prozánětlivých cytokinů ^[1][5].

Signální dráha závislá na TRIF

Signalizace závislá na adaptorovém proteinu MyD88 je následována internalizací komplexu skládajícího se z TLR4, MD-2, CD14 a LPS endozomem ^[6]. Pro spuštění signální dráhy závislé na adaptorovém proteinu TRIF je CD14 naprosto nezbytný. Mimo jiné stabilizuje komplex TLR4/MD2/LPS a tím zvyšuje pravděpodobnost, že dojde k jeho internalizaci. V důsledku spuštění signální dráhy závislé na adaptorovém proteinu TRIF dojde k produkci např. interferonů typu I nebo IP-10 ^[5].

Aktivace NFAT dráhy

CD14 se také podílí na aktivaci NFAT dráhy v dendritických buňkách, a to nezávisle na TLR4 receptorech. Poté, co dojde ke stimulaci dendritických buněk pomocí LPS, CD14 aktivuje kinázu rodiny Src a fosfolipázu C. Fosfolipáza C katalyzuje štěpnou reakci, během níž dochází ke vzniku druhých poslů IP3 a DAG z PIP2. IP3 způsobí příliv Ca²⁺ iontů z endoplazmatického retikula do cytoplazmy, což následně vede k aktivaci kalcineurinu a spuštění NFAT dráhy, která vyústí v produkci IL-2 nebo prostaglandinu E₂. Pro spuštění NFAT dráhy je nezbytné, aby CD14 byl lokalizován v lipidických raftech plazmatické membrány ^[2][6].

Reference

1. CIESIELSKA, Anna; MATYJEK, Marta; KWIATKOWSKA, Katarzyna. TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling. Cellular and Molecular Life Sciences. 2021-02, roč. 78, čís. 4, s. 1233–1261. Dostupné online [cit. 2022-06-14]. ISSN 1420-682X. DOI 10.1007/s00018-020-03656-y. PMID 33057840. (anglicky) 
2. ZANONI, Ivan; GRANUCCI, Francesca. Role of CD14 in host protection against infections and in metabolism regulation. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2013, roč. 3. Dostupné online [cit. 2022-06-14]. ISSN 2235-2988. DOI 10.3389/fcimb.2013.00032. 
3. MALAGUARNERA, Giulia. Gut microbiota in alcoholic liver disease: Pathogenetic role and therapeutic perspectives. World Journal of Gastroenterology. 2014, roč. 20, čís. 44, s. 16639. Dostupné online [cit. 2022-06-14]. ISSN 1007-9327. DOI 10.3748/wjg.v20.i44.16639. 
4. KITCHENS, Richard L.; THOMPSON, Patricia A. Modulatory effects of sCD14 and LBP on LPS-host cell interactions. Journal of Endotoxin Research. 2005-08-01, roč. 11, čís. 4, s. 225–229. Dostupné online [cit. 2022-06-14]. DOI 10.1179/096805105X46565. (anglicky) ^{[nedostupný zdroj]}
5. RAJAIAH, Rajesh; PERKINS, Darren J.; IRELAND, Derek D. C. CD14 dependence of TLR4 endocytosis and TRIF signaling displays ligand specificity and is dissociable in endotoxin tolerance. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015-07-07, roč. 112, čís. 27, s. 8391–8396. Dostupné online [cit. 2022-06-14]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1424980112. PMID 26106158. (anglicky) ^{[nedostupný zdroj]}
6. PŁÓCIENNIKOWSKA, Agnieszka; HROMADA-JUDYCKA, Aneta; BORZĘCKA, Kinga. Co-operation of TLR4 and raft proteins in LPS-induced pro-inflammatory signaling. Cellular and Molecular Life Sciences. 2015-02, roč. 72, čís. 3, s. 557–581. Dostupné online [cit. 2022-06-14]. ISSN 1420-682X. DOI 10.1007/s00018-014-1762-5. PMID 25332099. (anglicky)