CD40

Krystalická struktura lidského proteinu CD40

CD40 (Cluster of Differntiation 40, Diferenciační skupina 40) je receptor nacházející se na antigen prezentujících buňkách imunitního systému. Je to protein ze superrodiny TNF receptorů[1]. Jeho funkce spočívá v kostimulaci antigen prezentujících buněk a jeho aktivací se spouští řada dějů. Tento receptor se aktivuje navázáním ligandu známého jako CD40L (CD145), nacházejícího se především na pomocných T lymfocytech typu CD4+, ale i jiných bílých krvinkách a tkáňových buňkách[2].

Struktura

[editovat | editovat zdroj]

Lidský CD40 je složen z 277 aminokyselin. Obsahuje 1 alfa helix a 19 beta-skládaných listů. Jeho molekulární hmotnost se pohybuje kolem 30,6 kDa.[3]

Vyskytuje se na povrchu cytoplazmatické membrány. Navázání ligandu způsobuje jeho oligomerizaci v obvykle homotrimerní komplex spojený disulfidickými můstky, na které v intracelulárním prostoru následně rekrutuje TRAF adaptorové proteiny.[4][5][6] CD40 Obsahuje N-terminální extracelulární doménu zodpovědnou za vazbu k ligandům, 1 transmembránovou doménu a C-terminální intracelulární doménu, která interaguje s TRAF. Sekvence obsahuje části homologní k ostatním členům TNF-receptorové superrodiny, a plní podobné funkce v signální transdukci.[7][8]

Lokalizace

[editovat | editovat zdroj]

CD40 je exprimován na povrch buňěk. Jeho exprese není příliš tkáňově specifická, ale liší se v míře. V nejvyšším množství se nachází na B-lymfocytech, NK-buňkách, dendritických buňkách, monocytech a makrofázích. Mimo bílé krvinky jej nalezneme v buňkách mízních uzlin, brzlíku, slezině aj. a mimo imunitní systém jej nalezneme také v nadledvinách, plicích, placentě a v některých neuronech atd.[9][10]

Funkce

[editovat | editovat zdroj]

Samotný CD40 protein nemá enzymatickou aktivitu, tedy nedokáže sám transdukovat signál o navázání ligandu. Tento signál je sprostředkován adaptorovými proteiny TRAF, které dále regulují transkripci.[11] Přímo s CD40 interagují TRAF1, TRAF2, TRAF3 a TRAF6, zatímto TRAF5 interaguje prostřednictvím hetero-oligomeru s TRAF3. TRAF6 je mezi ostatními nejsilnějším aktivátorem NF-κB, což je transkripční faktor regulující prozánělivou odpověď, a také p53 MAP kinázy, která se účastní kontroly buněčné proliferace.[6]

Aktivace CD40 způsobuje dále fosforylaci 85 kDa podjednotky PI3 kinázy, která se podílí na signální dráze stimulující buněčnou proliferaci a růst.[4]

B-lymfocyty

[editovat | editovat zdroj]

B-lymfocyty prezentují antigeny pomocným T lymfocytům, které nesou molekulu CD40L. Při rozpoznání daného antigenu T-buňkou dojde k navázání CD40L na CD40 receptor na B-lymfocytu a tím se aktivuje. Samotná aktivace CD40 stimuluje B-buňku k proliferaci a vzniku germinálního centra. V kombinaci se specifickými cytokiny navíc stimuluje B-buňku k produkci určitého izotypu protilátek díky umožnění procesu změny typu protilátek, např. IL-4 stimuluje B-buňky k produkci IgE. Pokračující stimulace B-buněk v germinálních centrech indukuje vznik paměťových B-buněk.[12]

Monocyty a makrofágy

[editovat | editovat zdroj]

Aktivace CD40 monocytu nebo makrofága vede k produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, IL-1β, IL-12, TNF-α, a také chemokinů, IL-8, CCL2, CCL3, CCL4 a CCL5. Mimoto se v důsledku zvedá exprese proteinů HLA II. typu a kostimulačních proteinů CD80, CD86 a samotného CD40. Také dochází k prozánětlivým reakcím, jako je produkce matrix metaloproteináz a oxidu dusnatého. Tímto způsobem se fenotyp monocytů a makrofágů mění v prozánětlivý a podporující antigenní prezentaci.[13]

Jiné buněčné typy

[editovat | editovat zdroj]

Epiteliální buňky brzlíku po aktivaci CD40 v kombinaci s IL-1 produkují GM-CSF, což je cytokin stimulující multipotentních progenitorové buňky v kostní dřeni k produkci granulocytů a monocytů.[4]

CD40 gen

[editovat | editovat zdroj]

Protein CD40 je kódován stejnojmenným genem CD40 (také znám jako TNFRSF5 - TNF receptor superfamily 5), jehož lokus se nachází na dlouhém rameni 20. chromozomu.[1]

Mutace tohoto genu způsobují imunodeficientní Hyper-Igm syndrom typu 3 způsobující zvýšenou citlivost vůči oportunním i patogenním mikroorganismům, např. Pneumocystis jirovecii. Bez aktivace CD40 není B-buňka schopna změnit izotyp protilátek, které produkuje, a může tak produkovat pouze izotyp IgM. Dědičnost tohoto syndromu je autozomálně recesivní.[14]

Alternativním sestřihem vznikají 3 varianty CD40, z nichž u jedné, CD40 2. typu, chybí transmembránová doména a je sekretována.[15]

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ a b CD40 Gene - GeneCards | TNR5 Protein | TNR5 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. 
  2. ↑ SCHÖNBECK, U.; LIBBY, P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2001-01, roč. 58, čís. 1, s. 4–43. PMID 11229815. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 1420-682X. DOI 10.1007/pl00000776. PMID 11229815. 
  3. ↑ https://www.sinobiological.com/resource/cd40/proteins
  4. ↑ a b c BANCHEREAU, J; BAZAN, F; BLANCHARD, D. The CD40 Antigen and its Ligand. Annual Review of Immunology. 1994-04-01, roč. 12, čís. 1, s. 881–926. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.iy.12.040194.004313.  Archivováno 5. 2. 2022 na Wayback Machine.
  5. ↑ REYES-MORENO, Carlos; GIROUARD, Julie; LAPOINTE, Rejean. CD40/CD40 Homodimers Are Required for CD40-induced Phosphatidylinositol 3-Kinase-dependent Expression of B7.2 by Human B Lymphocytes *. Journal of Biological Chemistry. 2004-02-27, roč. 279, čís. 9, s. 7799–7806. PMID 14676197. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M313168200. PMID 14676197. (English) 
  6. ↑ a b PULLEN, Steven S.; DANG, Thu T. A.; CRUTE, James J. CD40 Signaling through Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factors (TRAFs): BINDING SITE SPECIFICITY AND ACTIVATION OF DOWNSTREAM PATHWAYS BY DISTINCT TRAFs *. Journal of Biological Chemistry. 1999-05-14, roč. 274, čís. 20, s. 14246–14254. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.274.20.14246. (English) 
  7. ↑ CD40 - Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 precursor - Homo sapiens (Human) - CD40 gene & protein. www.uniprot.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. (anglicky) 
  8. ↑ LIN-LEE, Yen-Chiu; PHAM, Lan V.; TAMAYO, Archito T. Nuclear Localization in the Biology of the CD40 Receptor in Normal and Neoplastic Human B Lymphocytes *. Journal of Biological Chemistry. 2006-07-07, roč. 281, čís. 27, s. 18878–18887. PMID 16644731. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M513315200. PMID 16644731. (English) 
  9. ↑ CD40 Gene - GeneCards | TNR5 Protein | TNR5 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. 
  10. ↑ Gene: CD40 - ENSG00000101017. bgee.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. (anglicky) 
  11. ↑ NI, Chao-Zhou; WELSH, Kate; LEO, Eugen. Molecular basis for CD40 signaling mediated by TRAF3. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000-09-12, roč. 97, čís. 19, s. 10395–10399. PMID 10984535 PMCID: PMC27035. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0027-8424. PMID 10984535. 
  12. ↑ BANCHEREAU, J.; BAZAN, F.; BLANCHARD, D. The CD40 antigen and its ligand. Annual Review of Immunology. 1994, roč. 12, s. 881–922. PMID 7516669. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.iy.12.040194.004313. PMID 7516669. 
  13. ↑ SUTTLES, Jill; STOUT, Robert D. Macrophage CD40 signaling: A pivotal regulator of disease protection and pathogenesis. Seminars in Immunology. 2009-10-01, roč. 21, čís. The Many Faces of CD40: Multiple Roles in Normal Immunity and Disease, s. 257–264. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 1044-5323. DOI 10.1016/j.smim.2009.05.011. (anglicky) 
  14. ↑ OMIM Entry - # 606843 - IMMUNODEFICIENCY WITH HYPER-IgM, TYPE 3; HIGM3. omim.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. (anglicky) 
  15. ↑ ÜNVER, Neşe; YÖYEN ERMİŞ, Diğdem; WEBER, Bahar Zehra. Transcriptional splice variants of CD40 and its prognostic value in breast cancer. Turkish Journal of Biology. 2020-04-02, roč. 44, čís. 2, s. 73–81. PMID 32256143 PMCID: PMC7129065. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 1300-0152. DOI 10.3906/biy-1912-21. PMID 32256143.