Hinokitiol

Hinokitiol
Obecné
Systematický název2-hydroxy-6-(propan-2-yl)cyklohepta-2,4,6-trien-1-on
Ostatní názvyβ-thujaplicin
4-isopropyltropolon
Sumární vzorecC₁₀H₁₂O₂
Identifikace
Registrační číslo CAS499-44-5
Vlastnosti
Molární hmotnost164,083 73 Da
Není-li uvedeno jinak, jsou použity
jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa).
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Hinokitiol (β-thujaplicin)[1] je přírodní monoterpenoid, který se nachází ve stromech čeledi cypřišovitých (Cupressaceae). Jedná se o derivát tropolonu a o jeden z thujaplicinů.[2] Hinokitiol je pro jeho široké spektrum protivirových,[3] antimikrobiálních[4] a protizánětlivých[5] účinků široce využíván v přípravcích pro ústní hygienu a v léčebných prostředcích. Hinokitiol je iont zinku a železa a je také schválenou potravinářskou přídatnou látkou.[6]

Jméno Hinokitiol je odvozeno od tchajwanských stromů hinoki, v nichž byla tato látka v roce 1936 poprvé izolována.[7] V japonských hinoki téměř chybí, ve vysokých koncentracích (asi 0,04 % hmoty jádrového dřeva) je však obsažen v jalovci cedrovitém (Juniperus cedrus), ve dřevě stromů hiba neboli zeravince japonského (Thujopsis dolabrata) a také zeravu obrovského (Thuja plicata). Z cedrového dřeva může být snadno extrahován s pomocí rozpouštědla a ultrasonikace.[8]

Hinokitiol je svou strukturou příbuzný tropolonu, kterému chybí isopropylový substituent. Tropolony jsou dobře známými chelatačními činidly.

Antimikrobiální aktivita

[editovat | editovat zdroj]

Hinokitiol má širokou škálu biologických účinků, z nichž mnohé byly prozkoumány a popsány v literatuře. Hlavní a nejznámější je silná jeho antimikrobiální aktivita proti mnoha bakteriím a plísním, nehledě na jejich rezistenci na antibiotika.[9][10] Konkrétně se ukázalo, že hinokitiol je účinný proti bakteriím Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans a Staphylococcus aureus, běžným lidským patogenům.[11][12] Kromě toho bylo také prokázáno, že hinokitiol má inhibiční účinky na bakterie Chlamydia trachomatis a může být klinicky užitečný jako topický lék.[13][14]

Antivirová aktivita

[editovat | editovat zdroj]

Novější studie prokázaly, že hinokitiol má také antivirové účinky, když se používá v kombinaci se sloučeninou zinku, a to proti několika lidským virům včetně rhinoviru, Coxsackie viru a mengoviru.[3] Léčba virových infekcí je příslibem velkého přínosu pro světovou ekonomiku a musí být velmi důležitá pro globální instituce, jako je Světová zdravotnická organizace (WHO). Narušením metabolismu polyproteinů virů inhibuje hinokitiol reprodukci virů - tato schopnost je však závislá na dostupnosti iontů dvojmocných kovů, protože hinokitiol je jejich chelátorem.[3] Jak je diskutováno níže, hinokitiol má tyto schopnosti v kombinaci se zinkem.

Další účinky

[editovat | editovat zdroj]

Kromě širokého spektra antimikrobiální aktivity má hinokitiol také protizánětlivé a protinádorové účinky, které jsou popsány v řadě buněčných studií in vitro a studií na zvířatech in vivo. Hinokitiol inhibuje klíčové zánětlivé markery a procesy, jako je TNF-a a NF-kB, a zkoumá se i jeho potenciál v léčbě chronických zánětlivých nebo autoimunitních stavů. Bylo zjištěno, že hinokitiol vykazuje cytotoxicitu na několik významných linií rakovinových buněk indukcí autofagických procesů.[15][16]

Výzkum koronaviru

[editovat | editovat zdroj]

Potenciální antivirové účinky hinokitiolu vycházejí z jeho role coby ionoforu zinku. Hinokitiol zajišťuje do buněk přísun iontů zinku, které inhibují replikační aparát RNA virů a tím inhibují replikaci viru.[3] Mezi tyto RNA viry patří jmenovitě například lidský chřipkový virus a SARS.[17] Ionty zinku byly schopny významně inhibovat replikaci viru v buňkách a ukázalo se, že účinek závisí na přísunu zinku. Tato studie byla provedena s ionoforem zinku pyrithionem , který funguje velmi podobně jako hinokitiol.[17] V buněčných kulturách hinokitiol inhibuje množení lidského rhinoviru, Coxsackie viru a mengoviru. Hinokitiol inhibuje replikaci pikornavirů narušováním virového metabolismu polyproteinů. Hinokitiol replikaci pikornavirů inhibuje narušením metabolismu virového polyproteinu a antivirová aktivita hinokitiolu přímo závisí na dostupnosti iontů zinku.[3]

Ionofor železa

[editovat | editovat zdroj]

Bylo prokázáno, že hinokitiol obnovuje produkci hemoglobinu u hlodavců. Hinokitiol působí jako ionofor železa pro přísun železa do buněk,[18][19] čímž se zvyšuje nitrobuněčná hladina železa. Přibližně 70 % železa je u lidí obsaženo v červených krvinkách, a to konkrétně v hemoglobinovém proteinu. Železo je nezbytné téměř pro všechny živé organismy a je nezbytným prvkem několika anatomických funkcí, jako jsou systém přenosu kyslíku, syntéza kyseliny deoxyribonukleové (DNA) a transport elektronů a nedostatek železa může vést k poruchám krve, jako je anémie, které mohou mít rozhodující negativní dopad na fyzický i duševní výkon.[20]

Synergismus zinku

[editovat | editovat zdroj]

Hinokitiol je ionoforem zinku a předpokládá se, že tato schopnost inhibuje replikaci viru. Stručně řečeno, jako zinkový ionofor napomáhá hinokitiol transportu molekul do buněk přes plazmatickou membránu nebo intracelulární membránu, čímž zvyšuje intracelulární koncentraci určitých molekul (např. zinku). Proto lze k využití antivirových vlastností zinku v kombinaci s hinokitiolem zvýšit přísun zinku.[21]

Výzkum rakoviny

[editovat | editovat zdroj]

Výzkum prováděný na buněčných kulturách a na zvířatech prokázal, že hinokitiol inhibuje metatezi[16][22] a má antiproliferativní účinky na rakovinné buňky.[9][15][23][24][25][26]

Nedostatek zinku

[editovat | editovat zdroj]

V některých rakovinných buňkách byl prokázán nedostatek zinku a obnova optimálních nitrobuněčných hladin zinku může vést k potlačení růstu nádorů. Hinokitiol je prokázaným ionoforem zinku, v současné době je však třeba provést další výzkumy k určení efektivní koncentrace dodávaného hinokitiolu a zinku.

  • „Účinky dietárně přijímaného zinku na růst melanomu a experimentální metastázy ...“[27]
  • „Nedostatek dietárně přijímaného zinku podporuje vývoj rakoviny jícnu vyvoláním charakteristického zánětu ...“[28]
  • „Souvislost mezi hladinou zinku v séru a rakovinou plic: metaanalýza observačních studií ...“[29]
  • “Pokrok ve výzkumu vztahu mezi nedostatkem zinku, souvisejícími microRNA a karcinomem jícnu ...”[30]

Produkty obsahující hinokitiol

[editovat | editovat zdroj]
Stupnice EWG

Hinokitiol je široce využíván v celé řadě spotřebních výrobků, jako je: kosmetika, zubní pasty, ústní spreje, opalovací krémy a přípravky na růst vlasů. Jednou z předních značek prodávajících spotřební zboží obsahujících hinokitiol je Hinoki Clinical. Hinoki Clinical byla založena již v roce 1956, tedy krátce po zahájení „průmyslové extrakce hinokitiolu“ v roce 1955.[31] Hinoki má v současné době více než 18 různých produktových řad obsahujících hinokitiol jako přísadu. Jiná značka, konkrétně  „Relief Life“,[32] se pochlubila více než milionem prodejů díky jejich zubní pastě „Dental Series“,[32] která obsahuje hinokitiol. Mezi další významné výrobce produktů obsahujících hinokitiol patří Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals nebo SS Pharmaceuticals. Mimo Asii začínají využívat hinokitiol ve spotřebních výrobcích společnosti jako Swanson Vitamins®  na trzích, jako je USA[33] a Austrálie,[34] coby antioxidační sérum ale i v dalších formách. V roce 2006 byl hinokitiol zařazen v Kanadě do seznamu Domestic Substances List jako neperzistentní, nebioakumulativní a netoxický pro vodní organismy.[35] Americká aktivistická skupina Environmental Working Group (EWG) se na svých stránkách složce hinokitiol věnovala a indikovala, že je „nízkým rizikem“ v oblastech, jako jsou „alergie a imunotoxicita“, „rakovina“ a „vývojová a reprodukční toxicita“[36] a udělila hinokitiolu skóre 1-2. Pro srovnání a na rozdíl od hinokitiolu, propylparaben - složka, která se stále prodává v různých ústních vodách, vykazuje velkou toxicitu a panují obavy o její nebezpečnosti - je pro hormonální disrupce považován Evropskou komisí kromě jiného za lidský endokrinní disruptor[37] a EWG ji na webových stránkách udělilo skóre 9.

Dr ZinX

[editovat | editovat zdroj]

Dne 2. dubna 2020 podal australský výrobce oxidu zinečnatého Advance Nanotek[38] spolu s AstiVita Limited[39] souhrnnou patentovou přihlášku pro antivirové složení přípravků pro ústní hygienu,[40] které jako svou hlavní účinnou složku obsahují hinokitiol. Značka, která nyní tento nový vynález používá, se nazývá Dr ZinX a svou kombinaci zinku a hinokitiolu plánuje spustit v roce 2020.[41][42] Dne 18. května 2020 zveřejnil Dr. ZinX výsledky „Kvantitativního suspenzního testu pro vyhodnocení virucidních účinků pro oblast lékařství“[43][44], který přinesl redukci „3,25 log“ (99,9% snížení) za 5 minut v čisté koncentraci proti zástupné náhradě COVID-19 v podobě kočičího koronaviru.[45] Zinek je nezbytným doplňkem stravy a nezbytným stopovým prvkem v těle. Odhaduje se, že 17,3 % světové populace nemá dostatečný příjem zinku.[46][47]

Další výzkum

[editovat | editovat zdroj]

Počátkem roku 2000 výzkumníci zjistili, že hinokitiol může být cenným léčivem, zejména pro inhibici bakterií chlamydia trachomatis. Chemik Martin Burke a jeho kolegové z University of Illinois, z Urbana – Champaign a dalších institucí objevili významný potenciál hinokitiolu pro využití v lékařství. Burke měl za cíl překonat nepravidelný metabolismus železa u zvířat. Nedostatky několika proteinů mohou vést k nedostatku železa v buňkách, neboli k anémii, a nebo mohou mít opačný účinek, což je tzv. hemochromatóza.[48] Při použití geneticky ochuzených kvasinek jako náhražky vědci pozorovali u skupiny malých biomolekul známky transportu železa a tím i buněčného růstu. Právě hinokitiol se projevil tím, že obnovil funkčnost buněk. Další práce týmu se zaměřila na pochopení mechanismu, kterým hinokitiol obnovuje nebo snižuje buněčné železo.[18] Poté svou studii zaměřili na savce a zjistili, že když hlodavci, kteří byli vytvořeni tak, aby u nich chyběly „železné proteiny“, byli krmeni hinokitiolem, získali pak znovu schopnost vstřebávat železo ve střevech. V podobné studii provedené na druhu ryb dánio pruhované obnobila molekula hinokitiolu produkci hemoglobinu.[49] Komentář k práci Burke et al. dal hinokitiolu přezdívku „Iron Man molecule“. Je to trefné a současně i ironické, protože i křestní jméno objevitele hinokitiolu - byl jím Dr. Tetsuo Nozoe - lze do angličtiny přeložit jako „iron man“. Z důvodu zvýšené poptávky po ústně užívaných produktech na bázi hinokitiolu byla vyvinuta výrazná výkzumná aktivita i v oblasti perorální aplikace hinokitiolu. Jedna taková studie, spojená s 8 různými institucemi v Japonsku a nazvaná: "Antibacterial Activity of Hinokitiol Against Both Antibiotic-Resistant and -Susceptible Pathogenic Bacteria That Predominate in the Oral Cavity and Upper Airways" (Antibakteriální účinky hinokitiolu proti patogenním bakteriím, jak rezistentním tak i nerezistentním vůči antibiotikům, které převládají v dutině ústní a v horních cestách dýchacích), dospěla k závěru, že „hinokitiol vykazuje antibakteriální účinky proti široké škále patogenních bakterií a má nízkou cytotoxicitu vůči lidským epiteliálním buňkám.“[12]

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ β-Thujaplicin 469521. β-Thujaplicin [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. 
  2. ↑ CHEDGY, Russell J.; LIM, Young Woon; BREUIL, Colette. Effects of leaching on fungal growth and decay of western redcedar. Canadian Journal of Microbiology. 2009-05, roč. 55, čís. 5, s. 578–586. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0008-4166. DOI 10.1139/W08-161. (anglicky) 
  3. ↑ a b c d e KRENN, B. M.; GAUDERNAK, E.; HOLZER, B. Antiviral Activity of the Zinc Ionophores Pyrithione and Hinokitiol against Picornavirus Infections. Journal of Virology. 2009-01-01, roč. 83, čís. 1, s. 58–64. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0022-538X. DOI 10.1128/JVI.01543-08. PMID 18922875. (anglicky)  Archivováno 21. 7. 2020 na Wayback Machine.
  4. ↑ INAMORI, Yoshihiko; SHINOHARA, Sayo; TSUJIBO, Hiroshi. Antimicrobial Activity and Metalloprotease Inhibition of Hinokitiol-Related Compounds, the Constituents of Thujopsis dolabrata S. and Z. hondai MAK.. Biological & Pharmaceutical Bulletin. 1999, roč. 22, čís. 9, s. 990–993. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0918-6158. DOI 10.1248/bpb.22.990. (anglicky) 
  5. ↑ YE, J; XU, Y-F; LOU, L-X. Anti-inflammatory effects of hinokitiol on human corneal epithelial cells: an in vitro study. Eye. 2015-07, roč. 29, čís. 7, s. 964–971. PMID 25952949 PMCID: PMC4506343. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0950-222X. DOI 10.1038/eye.2015.62. PMID 25952949. 
  6. ↑ INDUSTRIAL HEALTH DIVISION, OCCUPATIONAL SAFETY AND HEALTH DEPARTMENT, LABOUR STANDARDS BUREAU, MINISTRY OF HEALTH, LABOUR AND WELFARE. Stress Check System. Health evaluation and promotion. 2016, roč. 43, čís. 2, s. 299–303. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1347-0086. DOI 10.7143/jhep.43.299. (anglicky) 
  7. ↑ MURATA, Ichiro; ITÔ, Shô; ASAO, Toyonobu. Tetsuo Nozoe: Chemistry and Life. The Chemical Record. 2012-12-14, roč. 12, čís. 6, s. 599–607. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. DOI 10.1002/tcr.201200024. (anglicky) 
  8. ↑ CHEDGY, Russell J.; DANIELS, C.R.; KADLA, John. Screening fungi tolerant to Western red cedar (Thuja plicata Donn) extractives. Part 1. Mild extraction by ultrasonication and quantification of extractives by reverse-phase HPLC. Holzforschung. 2007-03-01, roč. 61, čís. 2, s. 190–194. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0018-3830. DOI 10.1515/HF.2007.033. 
  9. ↑ a b SHIH, Yin-Hua; CHANG, Kuo-Wei; HSIA, Shih-Min. In vitro antimicrobial and anticancer potential of hinokitiol against oral pathogens and oral cancer cell lines. Microbiological Research. 2013-06, roč. 168, čís. 5, s. 254–262. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. DOI 10.1016/j.micres.2012.12.007. (anglicky) 
  10. ↑ MORITA, Yasuhiro; SAKAGAMI, Yoshikazu; OKABE, Toshihiro. The Mechanism of the Bactericidal Activity of Hinokitiol. Biocontrol Science. 2007, roč. 12, čís. 3, s. 101–110. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1884-0205. DOI 10.4265/bio.12.101. (anglicky) 
  11. ↑ WANG, Tong-Hong; HSIA, Shih-Min; WU, Chi-Hao. Evaluation of the Antibacterial Potential of Liquid and Vapor Phase Phenolic Essential Oil Compounds against Oral Microorganisms. PLOS ONE. 2016-09-28, roč. 11, čís. 9, s. e0163147. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0163147. PMID 27681039. (anglicky) 
  12. ↑ a b DOMON, Hisanori; HIYOSHI, Takumi; MAEKAWA, Tomoki. Antibacterial activity of hinokitiol against both antibiotic‐resistant and ‐susceptible pathogenic bacteria that predominate in the oral cavity and upper airways. Microbiology and Immunology. 2019-06, roč. 63, čís. 6, s. 213–222. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0385-5600. DOI 10.1111/1348-0421.12688. (anglicky) 
  13. ↑ YAMANO, Hiroaki; YAMAZAKI, Tsutomu; SATO, Kozue. In Vitro Inhibitory Effects of Hinokitiol on Proliferation of Chlamydia trachomatis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005-06, roč. 49, čís. 6, s. 2519–2521. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0066-4804. DOI 10.1128/AAC.49.6.2519-2521.2005. (anglicky)  Archivováno 11. 6. 2020 na Wayback Machine.
  14. ↑ CHEDGY, RUSSELL. Secondary metabolites of western red cedar (Thuja plicata) : their biotechnological applications and role in conferring natural durability. Saarbrucken, Germany: Lambert Academic Publishing 103 s. Dostupné online. ISBN 978-3-8383-4661-8, ISBN 3-8383-4661-0. OCLC 646005570 
  15. ↑ a b LEE, Tae Bok; JUN, Jin Hyun. Can Hinokitiol Kill Cancer Cells? Alternative Therapeutic Anticancer Agent via Autophagy and Apoptosis. The Korean Journal of Clinical Laboratory Science. 2019-06-30, roč. 51, čís. 2, s. 221–234. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1738-3544. DOI 10.15324/kjcls.2019.51.2.221. (anglicky) 
  16. ↑ a b JAYAKUMAR, Thanasekaran; LIU, Chao-Hong; WU, Guan-Yi. Hinokitiol Inhibits Migration of A549 Lung Cancer Cells via Suppression of MMPs and Induction of Antioxidant Enzymes and Apoptosis. International Journal of Molecular Sciences. 2018-03-22, roč. 19, čís. 4, s. 939. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1422-0067. DOI 10.3390/ijms19040939. PMID 29565268. (anglicky) 
  17. ↑ a b TE VELTHUIS, Aartjan J. W.; VAN DEN WORM, Sjoerd H. E.; SIMS, Amy C. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLoS Pathogens. 2010-11-04, roč. 6, čís. 11, s. e1001176. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1001176. PMID 21079686. (anglicky) 
  18. ↑ a b GRILLO, Anthony S.; SANTAMARIA, Anna M.; KAFINA, Martin D. Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals. Science. 2017-05-12, roč. 356, čís. 6338, s. 608–616. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.aah3862. PMID 28495746. (anglicky) 
  19. ↑ SERVICE, Robert. Iron Man molecule restores balance to cells. Science. 2017-05-11. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.aal1178. 
  20. ↑ ABBASPOUR, Nazanin; HURRELL, Richard; KELISHADI, Roya. Review on iron and its importance for human health. Journal of Research in Medical Sciences : The Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences. 2014-2, roč. 19, čís. 2, s. 164–174. PMID 24778671 PMCID: PMC3999603. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1735-1995. PMID 24778671. 
  21. ↑ Ionophores - an overview | ScienceDirect Topics. www.sciencedirect.com [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. 
  22. ↑ Hinokitiol reduces tumor metastasis by inhibiting heparanase via extracellular signal-regulated kinase and protein kinase B pathway [Abstract]. www.medsci.org [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  23. ↑ TU, Dom-Gene; YU, Yun; LEE, Che-Hsin. Hinokitiol inhibits vasculogenic mimicry activity of breast cancer stem/progenitor cells through proteasome-mediated degradation of epidermal growth factor receptor. Oncology Letters. 2016-04, roč. 11, čís. 4, s. 2934–2940. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1792-1074. DOI 10.3892/ol.2016.4300. PMID 27073579. (anglicky) 
  24. ↑ ZHANG, Guangya; HE, Jiangping; YE, Xiaofei. β-Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS-mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death & Disease. 2019-04, roč. 10, čís. 4, s. 255. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 2041-4889. DOI 10.1038/s41419-019-1492-6. PMID 30874538. (anglicky) 
  25. ↑ HUANG, Chien-Hsun; JAYAKUMAR, Thanasekaran; CHANG, Chao-Chien. Hinokitiol Exerts Anticancer Activity through Downregulation of MMPs 9/2 and Enhancement of Catalase and SOD Enzymes: In Vivo Augmentation of Lung Histoarchitecture. Molecules. 2015-09-25, roč. 20, čís. 10, s. 17720–17734. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1420-3049. DOI 10.3390/molecules201017720. PMID 26404213. (anglicky) 
  26. ↑ LEE, Tae-Bok; SEO, Eun-Ju; LEE, Ji-Yun. Synergistic Anticancer Effects of Curcumin and Hinokitiol on Gefitinib Resistant Non-Small Cell Lung Cancer Cells. Natural Product Communications. 2018-12, roč. 13, čís. 12, s. 1934578X1801301. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1934-578X. DOI 10.1177/1934578X1801301223. (anglicky) 
  27. ↑ MURRAY, Michael J.; ERICKSON, Kent L.; FISHER, Gerald L. Effects of dietary zinc on melanoma growth and experimental metastasis. Cancer Letters. 1983-12, roč. 21, čís. 2, s. 183–194. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. DOI 10.1016/0304-3835(83)90206-9. (anglicky) 
  28. ↑ TACCIOLI, C; CHEN, H; JIANG, Y. Dietary zinc deficiency fuels esophageal cancer development by inducing a distinct inflammatory signature. Oncogene. 2012-10, roč. 31, čís. 42, s. 4550–4558. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0950-9232. DOI 10.1038/onc.2011.592. PMID 22179833. (anglicky) 
  29. ↑ WANG, Ying; SUN, Zhengyi; LI, Aipeng. Association between serum zinc levels and lung cancer: a meta-analysis of observational studies. World Journal of Surgical Oncology. 2019-12, roč. 17, čís. 1, s. 78. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1477-7819. DOI 10.1186/s12957-019-1617-5. PMID 31060563. (anglicky) 
  30. ↑ LIU, Cong-Min; LIANG, Di; JIN, Jing. Research progress on the relationship between zinc deficiency, related microRNAs, and esophageal carcinoma: Zinc deficiency, microRNAs, and EC. Thoracic Cancer. 2017-11, roč. 8, čís. 6, s. 549–557. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. DOI 10.1111/1759-7714.12493. PMID 28892299. (anglicky) 
  31. ↑ XXX. xxx [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (japonsky) 
  32. ↑ a b DXプロポグリーンデンタル【医薬部外品】｜サプリメント・健康食品のリリーフライフ/株式会社安心通販. www.anshin-tsuuhan.com [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-08-25. 
  33. ↑ https://www.swansonvitamins.com/now-foods-coq10-antioxidant-serum-1-fl-oz-liquid. Swanson Health Products [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  34. ↑ Hyaluronic Acid Firming Serum Now Foods Solutions Australia | Hyaluronic Acid Firming Serum - Rehydr. Swanson Australian [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  35. ↑ SECRETARIAT, Treasury Board of Canada; SECRETARIAT, Treasury Board of Canada. Detailed categorization results of the Domestic Substances List - Open Government Portal. open.canada.ca [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. 
  36. ↑ EWG Skin Deep® | What is HINOKITIOL. EWG [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  37. ↑ EWG Skin Deep® | What is PROPYLPARABEN. EWG [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  38. ↑ Advance NanoTek | Zinc Oxide Powder. Advance NanoTek [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  39. ↑ Health And Beauty | AstiVita. Health And Beauty | AstiVita [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2020-06-11. (anglicky) 
  40. ↑ IP Australia: AusPat Disclaimer. pericles.ipaustralia.gov.au [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2020-06-11. 
  41. ↑ Patent Update - Astivita (ASX:AIR). www.listcorp.com [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  42. ↑ Zinc + Hinokitiol. Dr ZinX [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  43. ↑ https://www.asx.com.au/asxpdf/20200520/pdf/44hzh0v8bqgvlx.pdf
  44. ↑ Test Results. Dr ZinX [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu. (anglicky) 
  45. ↑ ADMINISTRATION, Australian Government Department of Health Therapeutic Goods. Surrogate viruses for use in disinfectant efficacy tests to justify claims against COVID-19. Therapeutic Goods Administration (TGA) [online]. 2020-05-07 [cit. 2020-07-28]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2020-06-11. (anglicky) 
  46. ↑ WESSELLS, K. Ryan; BROWN, Kenneth H. Estimating the Global Prevalence of Zinc Deficiency: Results Based on Zinc Availability in National Food Supplies and the Prevalence of Stunting. PLoS ONE. 2012-11-29, roč. 7, čís. 11, s. e50568. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0050568. PMID 23209782. (anglicky) 
  47. ↑ ERVIN, R. Bethene; KENNEDY-STEPHENSON, Jocelyn. Mineral Intakes of Elderly Adult Supplement and Non-Supplement Users in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. The Journal of Nutrition. 2002-11-01, roč. 132, čís. 11, s. 3422–3427. Dostupné online [cit. 2020-07-28]. ISSN 0022-3166. DOI 10.1093/jn/132.11.3422. (anglicky) 
  48. ↑ Hinokitiol. American Chemical Society [online]. [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky) 
  49. ↑ SERVICEMAY. 11, Robert F.; 2017; PM, 2:15. Iron Man molecule restores balance to cells. Science | AAAS [online]. 2017-05-11 [cit. 2020-07-28]. Dostupné online. (anglicky)