Interleukin 8

Gen CXCL8 kódující interleukin 8 se nachází na 4. chromosomu.[1]
Gen CXCL8 je v oblasti 4q13.3.[2]

Interleukin 8 (zkráceně IL-8, nebo také neutrofily aktivující peptid 1[3]) je protein o velikosti 11 kDa řadící se do skupiny neutrofily-aktivujících cytokinů s chemotaktickým účinkem. Byl objeven v roce 1987 a je kódován genem CXCL8[4] nacházejícím se u člověka na dlouhém raménku čtvrtého chromozomu[1][2].

Struktura interleukinu 8.

Struktura a produkce

[editovat | editovat zdroj]

Strukturně se jedná o homodimerní protein, ale může se vyskytovat i ve formě monomeru. Je produkován makrofágy, lymfocyty, hepatocyty, epiteliálními buňkami a buňkami endothelia[3] jako 99 aminokyselin dlouhý prekurzor s charakteristickou leader sekvencí o 22 aminokyselinách[5] v odpovědi na prostředí s vysokou hladinou prozánětlivých cytokinů. Štěpením prekurzoru vzniká několik aktivních izoforem. Hlavní izoforma je štěpením zkrácena na 72 aminokyselin a je produkována především makrofágy[5]. Exprese interleukinu 8 se velmi liší ve zdravých a infikovaných buňkách. Zatímco ve zdravých buňkách je jeho hladina téměř nedetekovatelná, tak v odpovědi na zvýšení hladiny prozánětlivých cytokinů (jako IL-1, TNF a další) se jeho exprese desetkrát až stokrát zvyšuje [6].

Funkce

[editovat | editovat zdroj]

U monomerní i homodimerní formy interleukinu 8 byla popsána jejich role v signalizaci přes CXCR1 a CXCR2 chemokinové receptory. U interleukinu 8 bylo popsáno několik funkcí. Působí především chemotakticky na neutrofily, bazofily a T-lymfocyty[5], kterým signalizuje, kde se nachází místo poškození či infekce a kam tedy mají migrovat. V signalizaci nutné pro migraci neutrofilů hraje interleukin 8 klíčovou roli[6]. Po stimulaci migrace buněk se podílí i na následné stimulaci fagocytózy a degraulaci[7]. Kromě funkce v buněčné signalizaci bylo popsáno i jeho zapojení v angiogenezi, tumorogenezi[7], mitóze a v přestavbě tkání[8]. Interleukin 8 může být sekretován jakoukoliv bunňkou, která nese toll-like receptory (TLR) podílející se na signalizaci v přirozeném imunitním systému. Obvykle jako první je tento chemokin sekretován makrofágy a tato sekrece indukuje spuštění sekrece i u dalších buněk. Další klíčovou funkcí buněčné signalizace stimulované IL-8 je iniciace oxidačního vzplanutí[9]. Tento proces umožňuje nahromadění proteolytických enzymů a reaktivních forem kyslíku, které jsou nezbytné k rozpadu extracelulární matrix a bazální membrány. Ty se uvolňují v sekrečních granulích spolu s dalšími integriny. Uvolňování reaktivních forem kyslíku a poškozujících enzymů je minimalizováno, ale pokračuje až do dostavení neutrofilu do místa jeho efektorové funkce[10].

IL-8 zprostředkovaná chemotaxe neutrofilů

[editovat | editovat zdroj]

Pro chemotaxi neutrofilů je nezbytná řada faktorů, mezi které patří zvýšené exprese vysoce afinitních adhezivních molekul, které neutrofily upevní k endotelu v blízkosti místa zánětu. IL-8 hraje klíčovou roli v indukci buněčné signalizace nezbytné k vyvolání těchto molekul[11].

V místě infekce způsobuje vazodilataci kapilár, což zpomaluje průtok krve oblastí a podporuje leukocyty, aby se přiblížily k endotelu a vzdálily se od středu lumen, kde je rychlost průtoku krve nejvyšší. Jakmile k tomu dojde, dochází k slabým interakcím mezi selektiny exprimovanými na neutrofilech a endoteliálních buňkách (jejichž exprese je rovněž zvýšena působením IL-8 a dalších cytokinů). Na neutrofilu jsou to: L selektiny a na endoteliální buňce: P a E selektiny. To způsobuje „valivou“ fázi chemotaxe.

Jakmile se neutrofil valí podél endotelu, dostane se do kontaktu s molekulou Il-8 exprimovanou na povrchu, která stimuluje buněčnou signální dráhu zprostředkovanou receptorem spřaženým s G-proteinem. Vazba IL-8 na CXCR1/2 na neutrofilu stimuluje neutrofily k vyšší expresi integrinu LFA-1(z anglického Lymphocyte Function-associated Antigen 1), který se s vysokou afinitou váže na receptory ICAM-1 (z anglického Intercellular Adhesion Molecule 1) exprimovanými na endotelu[12]. To způsobí, že se neutrofil tak zpomalí, až se zastaví.

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ a b MEDICINE, National Center for Biotechnology Information, U. S. National Library of. English: Ideogram of human chromosome. Chromosome 4 highlighted. G-band, 850 bphs (bands per haploid set). Black and gray: Giemsa positive. Red: Centromere. Light blue: Variable region. Dark blue: Stalk.. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. 
  2. ↑ a b WORK, Own. English: Human chromosome 4. G-banding ideogram in resolution 850 bphs.. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. 
  3. ↑ a b BAGGIOLINI, M; WALZ, A; KUNKEL, S L. Neutrophil-activating peptide-1/interleukin 8, a novel cytokine that activates neutrophils.. Journal of Clinical Investigation. 1989-10-01, roč. 84, čís. 4, s. 1045–1049. Dostupné online [cit. 2019-06-18]. ISSN 0021-9738. DOI 10.1172/jci114265. 
  4. ↑ www.genecards.org [online]. [cit. 2019-06-18]. Dostupné online. 
  5. ↑ a b c Author index to volume 307. FEBS Letters. 1992-08-03, roč. 307, čís. 3, s. 393–396. Dostupné online [cit. 2019-06-18]. ISSN 0014-5793. DOI 10.1016/0014-5793(92)80721-r. 
  6. ↑ a b HOFFMANN, Elke; DITTRICH‐BREIHOLZ, Oliver; HOLTMANN, Helmut. Multiple control of interleukin-8 gene expression. Journal of Leukocyte Biology. 2002, roč. 72, čís. 5, s. 847–855. Dostupné online [cit. 2019-06-18]. ISSN 1938-3673. DOI 10.1189/jlb.72.5.847. (anglicky)  Archivováno 13. 6. 2020 na Wayback Machine.
  7. ↑ a b WILSON, Catherine; WAUGH, David J. J. The Interleukin-8 Pathway in Cancer. Clinical Cancer Research. 2008-11-01, roč. 14, čís. 21, s. 6735–6741. PMID 18980965. Dostupné online [cit. 2019-06-18]. ISSN 1078-0432. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-07-4843. PMID 18980965. (anglicky) 
  8. ↑ DIXIT, Neha; SIMON, Scott I. Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest. Frontiers in Immunology. 2012, roč. 3. Dostupné online [cit. 2019-06-18]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2012.00188. 
  9. ↑ BRÉCHARD, S.; BUEB, J.-L.; TSCHIRHART, E.J. Interleukin-8 primes oxidative burst in neutrophil-like HL-60 through changes in cytosolic calcium. Cell Calcium. 2005-06, roč. 37, čís. 6, s. 531–540. Dostupné online [cit. 2024-06-11]. DOI 10.1016/j.ceca.2005.01.019. (anglicky) 
  10. ↑ DIXIT, Neha; SIMON, Scott I. Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest. Frontiers in Immunology. 2012, roč. 3. Dostupné online [cit. 2024-06-11]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2012.00188. PMID 22787461. 
  11. ↑ DIXIT, Neha; SIMON, Scott I. Chemokines, selectins and intracellular calcium flux: temporal and spatial cues for leukocyte arrest. Frontiers in Immunology. 2012, roč. 3. Dostupné online [cit. 2024-06-11]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2012.00188. PMID 22787461. 
  12. ↑ LOMAKINA, Elena B.; WAUGH, Richard E. Signaling and Dynamics of Activation of LFA-1 and Mac-1 by Immobilized IL-8. Cellular and Molecular Bioengineering. 2010-06, roč. 3, čís. 2, s. 106–116. Dostupné online [cit. 2024-06-11]. ISSN 1865-5025. DOI 10.1007/s12195-009-0099-x. PMID 21532911. (anglicky)