TBK1

TBK1 (TANK-binding kinase 1) je enzym s kinázovou aktivitou. Konkrétně se jedná o serin/treonin-protein kinázu.^[1] V lidském genomu je kódována genem TBK1.^[2] Tato kináza je známá především pro svou roli v antivirové odpovědi přirozené imunity. TKB1 nicméně také reguluje buněčnou proliferaci, apoptózu, autofágii a protinádorovou imunitu.^[1] Nedostatečná regulace aktivity TBK1 vede k autoimunitním, neurodegenerativním či nádorovým onemocněním.^[3][4]

Struktura a regulace aktivity

TBK1 je nekanonickou I${\displaystyle \kappa }$B kinázou (IKK). Sdílí sekvenční homologii s kanonickými IKK, které fosforylují inhibitor jaderného faktor kappa B (NFkB).^[1]

Na N-konci proteinu se nachází kinázová doména (region 9-309), na niž navazuje ubiquitin-like doména (region 310-385). C-konec je tvořen dvěma coil-coiled strukturami (region 407-713), které zajišťují homodimerizaci (dimerizační doména).^[1][5]

Pro kinázovou aktivitu je nezbytná autofosforylace serinu 172, které předchází homodimerizace a ubiquitinylace lysinů 30 a 401. Fosforylace serinu 172 zajišťuje správnou vzájemnou orientaci N a C-koncového laloku, které tato kináza tvoří, a mezi nimiž je aktivní místo.^[6]

Zapojení do signálních drah

TBK1 je zapojena v mnoha signálních drahách a tvoří mezi nimi uzel. Z tohoto důvodu je vyžadována regulace jejího zapojení v jednotlivých signálních drahách. To zajišťují adaptorové proteiny, které interagují s dimerizační doménou TBK1 a určují její lokalizaci a přístup k substrátům. Vazba TBK1 na adaptor TANK zajišťuje její lokalizaci k perinukleárnímu regionu a zapojení do dráhy vedoucí k produkci interferonů typu I (INFI). Naproti tomu vazba na adaptory NAP1 a SINTBAD zajišťuje TBK1 lokalizaci volně v cytoplasmě a její zapojení do autofágie. Dalším adaptorovým proteinem, který určuje lokalizaci TBK1 je TAPE, který ji směřuje k endolyzozomu.^[1]

Hlavní pozornost je věnována roli TBK1 v přirozené imunitě, především její roli v antivirové obraně. TBK1 je v tomto ohledu redundantní s IKKε, nicméně TBK1 se zdá být důležitější. Po spuštění protivirové signalizace přes PRR (pattern recognition receptory) dochází k aktivaci TBK1. Ta následně fosforyluje transkripční faktor IRF3, který je translokován do jádra, a dochází k produkci INFI.^[4]

Dále se TBK1 jako nekanonická IKK zapojena do nekanonické NFkB dráhy. V této dráze fosforyluje p100/NFkB2, který je následně štěpen v proteazomu a uvolněn jako podjednotka p52, která následně dimerizuje s RelB a spouští genovou expresi.^[7]

V případě kanonické dráhy je komplex proteinů NF-kappa-B (NFkB) - jedná se o transkripční faktory - inhibován proteiny I-kappa-B (IkB), které inaktivují NFkB tím, že zabraňují jeho translokaci do jádra. Fosforylace serinových zbytků na IkB proteinech IKB kinázami (IKK) je označuje k ubiquitinylaci a následné destrukci v proteazomu. To umožňuje translokaci komplexu NFkB do jádra.^[2]

TBK1 podněcuje autofágii jako odpověď na přítomnost patogenů a jejich zneškodnění. Dále je TBK1 zapojena například v regulaci buněčné proliferace, apoptózy či metabolismu.^[7]

Interakce

TBK1 interaguje s:

• NCK1,^[8]
• TANK, ^[9]
• TRAF2^[9][10]
• TBKBP1 neboli SINTBAD
• TAPE^[1]

TBK1 fosforyluje a zajišťuje tak translokaci do jádra transkripčních faktorů IRF3, IRF7 ^[11] a ZEB1.^[12]

Klinický význam

Deregulace aktivity TBK1 a mutace v tomto proteinu jsou asociovány s mnoha onemocněními. Jelikož se jedná o regulátor buněčného přežívání, deregulace aktivity je spojená s mnohými nádorovými onemocněními.^[3] Kromě nádorových onemocnění se jedná též o auitoimunitní (například revmatoidní artritida, systémový lupus) a neurodegenerativní onemocnění (například amylotrofická laterální skleróza či dětská encefalitida způsobená virem herpex simplex).^[6][4]

Ztráta TBK1 je u myší letální již v období embryonálního vývoje.^[7]

Inhibice IKK a IKK-příbuzných kináz - IKKε a TBK1 je studována jako možný přístup při léčbě zánětlivých a autoimunitních onemocněních onemocnění či rakoviny.^[13]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku TANK-binding kinase 1 na anglické Wikipedii.

1. HELGASON, Elizabeth; PHUNG, Qui T.; DUEBER, Erin C. Recent insights into the complexity of Tank-binding kinase 1 signaling networks: The emerging role of cellular localization in the activation and substrate specificity of TBK1. FEBS Letters. 2013, roč. 587, čís. 8, s. 1230–1237. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1873-3468. DOI 10.1016/j.febslet.2013.01.059. (anglicky) 
2. Dostupné online. 
3. CRUZ, Victoria H.; BREKKEN, Rolf A. Assessment of TANK-binding kinase 1 as a therapeutic target in cancer. Journal of Cell Communication and Signaling. 2018-3, roč. 12, čís. 1, s. 83–90. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1873-9601. DOI 10.1007/s12079-017-0438-y. (anglicky) 
4. WICKS, Ian; BURNS, Chris; LOUIS, Cynthia. TANK-Binding Kinase 1-Dependent Responses in Health and Autoimmunity. Frontiers in Immunology. 2018, roč. 9. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.00434. (English) 
5. TBK1 - Serine/threonine-protein kinase TBK1 - Homo sapiens (Human) - TBK1 gene & protein. www.uniprot.org [online]. [cit. 2019-06-30]. Dostupné online. 
6. OAKES, James A.; DAVIES, Maria C.; COLLINS, Mark O. TBK1: a new player in ALS linking autophagy and neuroinflammation. Molecular Brain. 2017-02-02, roč. 10, čís. 1, s. 5. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1756-6606. DOI 10.1186/s13041-017-0287-x. 
7. DURAND, Joel; ZHANG, Qing; BALDWIN, Albert. Roles for the IKK-Related Kinases TBK1 and IKKε in Cancer. Cells. 2018-09-15, roč. 7, čís. 9, s. 139. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 2073-4409. DOI 10.3390/cells7090139. (anglicky) 
8. Chou MM, Hanafusa H. A novel ligand for SH3 domains. The Nck adaptor protein binds to a serine/threonine kinase via an SH3 domain. J. Biol. Chem.. March 1995, s. 7359–64. DOI 10.1074/jbc.270.13.7359. PMID 7706279. Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
9. Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M, Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G. A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway. Nat. Cell Biol.. February 2004, s. 97–105. DOI 10.1038/ncb1086. PMID 14743216. Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
10. Bonnard M, Mirtsos C, Suzuki S, Graham K, Huang J, Ng M, Itié A, Wakeham A, Shahinian A, Henzel WJ, Elia AJ, Shillinglaw W, Mak TW, Cao Z, Yeh WC. Deficiency of T2K leads to apoptotic liver degeneration and impaired NF-kappaB-dependent gene transcription. EMBO J.. September 2000, s. 4976–85. DOI 10.1093/emboj/19.18.4976. PMID 10990461. Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
11. Ikeda F. Involvement of the ubiquitin-like domain of TBK1/IKK-i kinases in regulation of IFN-inducible genes.. EMBO J.. Jun 2007, s. 3451–3462. DOI 10.1038/sj.emboj.7601773. PMID 17599067. Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
12. Liu W. Inhibition of TBK1 attenuates radiation-induced epithelial-mesenchymal transition of A549 human lung cancer cells via activation of GSK-3β and repression of ZEB1.. Lab. Invest.. Apr 2014, s. 362–370. Dostupné online. DOI 10.1038/labinvest.2013.153. PMID 24468793. Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
13. Llona-Minguez S, Baiget J, Mackay SP. Small-molecule inhibitors of IκB kinase (IKK) and IKK-related kinases. Pharm Pat Anal. 2013, s. 481–98. DOI 10.4155/ppa.13.31. PMID 24237125. Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.