Hinokitiol

Kemisk struktur af hinokitiol.

Hinokitiol (B-thujaplicin) er et naturligt Monoterpen fundet i træ fra Cypres-familien. Hinokitiol bruges til mundpleje og behandlingsprodukter til et bredt spektre af anti-virale,[1] antimikrobiske[2] og anti-inflammatoriske[3] virkemidler. Det er et tropolon-derivativ, og er en af thujaplicinerne.[4] Hinokitiol er et zink og jernfosfat, og derudover godkendt som fødevaretilsætningsstof.[5]. Navnet Hinokitiol stammer fra det sted, hvor  stoffet oprindeligt blev isoleret i 1936.[6] Det er faktisk næsten fraværende i japansk hinoki, mens det høj koncentrereret (cirka 0,04% af kernedvedsmasse) i Juniperus cedrus, Hiba cedertræ (Thujopsis dolabrata) og vestlig rød ceder (kæmpethuja). Det kan let udvindes af cedertræ med opløsningsmiddel og ultralyd.[7] Hinokitiol er strukturelt relateret til tropolon, som mangler Isopropanol-erstaningen. Tropoloner er kendte kelat-agenter.

Antimikrobiel aktivitet

[redigér | rediger kildetekst]

Hinokitiol har en bred vifte af biologiske aktiviteter, hvoraf mange er blevet udforsket og beskrevet i litteraturen. Den første, og mest kendte, er den potente antimikrobielle aktivitet mod mange bakterier og svampe, uanset antibiotika-resistens.[8][9] Specifikt har Hinokitiol vist sig at være effektivt mod Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans og Staphylococcus Aureus, almindelige menneskepatogener.[10][11] Derudover har Hinokitiol vist sig at have hæmmende virkning på Chlamydia trachomatis og kan være klinisk brugbart som topisk lægemiddel.[12][13]

Antiviral aktivitet

[redigér | rediger kildetekst]

Nyere undersøgelser har vist, at Hinokitiol også har, anti-viral effekt, når de anvendes i kombination med en zink-sammensætning, mod en række menneskelige vira, herunder rhinovirus, coxsackievirus og mengovirus.[14] helbredelse af virusinfektioner kan potentielt give muligheden for at høste store økonomiske fordele, og skal være af afgørende betydning for globale institutioner som f.eks. World Health Organisation. Ved at svække viral polyprotein processen, hæmmer Hinokitiol virusreplikation. Denne egenskab afhænger dog af tilgængeligheden af divalente metalioner, da Hinokitiol er en kelator af denne.[15] tilstedeværelsen af zink i kombination med Hinokitiol understøtter disse egenskaber og diskuteres nedenfor.

Andre aktiviteter

[redigér | rediger kildetekst]

Udover bredspektret antimikrobiel aktivitet har Hinokitiol også anti-inflammatoriske og anti-tumoraktivitet, der er karakteriseret i en række in vitro-celleundersøgelser og i vivo-dyreforsøg. Hinokitiol hæmmer centrale inflammatoriske markører og veje såsom TNF-a og NF-kB, og dets potentiale for behandling af kroniske inflammatoriske- eller autoimmune tilstande er i gang med at blive undersøgt. Hinokitiol har vist sig at udøve cyto-giftighed på adskillige vigtige kræftcellelinjer ved at inducere autofagiske processer. [16][17]

Forskning i COVID-19

[redigér | rediger kildetekst]

Hinokitiols mulige antivirale virkning skyldes dets virkning som zink ionofor. Hinokitiol aktiverer tilstrømningen af zink-ioner ind i celler, som hæmmer replikation af RNA-vira og efterfølgende hæmmer virusreplikationen.[13] Nogle mere kendte RNA-vira inkluderer den menneskelige virus, SARS.[18] Zink-ioner var i stand til at hæmme den vira-replikationen inden i cellerne, og påviste at virkningen var afhængig af zink-tilstrømningen. Denne undersøgelse blev udført med ionofor pyrithion, som fungerer på samme måde som Hinokitiol.[18] I cellekulturer hæmmer hinokitiol menneskelig rhinovirus, Coxsackievirus og mengovirus-formering. Hinokitiol påvirker processering af virale polyproteiner og hæmmer dermed picornavirus-replikation. Hinokitiol hæmmer replikation af picornaviruses ved at svække den virale polyprotein processering, og hinokitiols antivirale aktivitet er afhængig af zink-ioner.[19]

Jernfosfat

[redigér | rediger kildetekst]

Hinokitiol har vist sig at genoprette hæmoglobinproduktionen hos gnavere. Hinokitiol fungerer som jernfostfat ved at kanalisere jern ind i celler,[20][21] hvorved det intracellulære jernniveau øges. Omtrent 70% af jernindholdet i mennesker findes i røde blodlegemer, mere specifikt hæmoglobinproteiner. Jern er afgørende for næsten alle levende organismer, og det er kritisk element i flere anatomiske funktioner, såsom ilttransportkæden, deoxyribonukleinsyre (DNA) - syntese, elektron-transport og jernmangel kan føre til blodsygdomme, såsom Anæmi, som kan føre til væsentlig skade for både de fysiske og mentale præstationsevne. [22]

Kombinationseffekter med zink

[redigér | rediger kildetekst]

Hinokitiol er et zink ionephor, og dens virke menes at hæmme virusreplikation. Kort sagt, som zink-ionoforer, hjælper Hinokitiol ved transport af molekyler ind i celler gennem en plasmamembran eller intracellulær membran, hvorved den intracellulær koncentration af specificerede molekyle øges (f.eks. Zink). Ved at udnytte de antivirale egenskaber af zink, sammen med Hinokitiol, kan Zinkoptaget accelereres. [23]

Kræftforskning

[redigér | rediger kildetekst]

I cellekulturer og dyreforsøg har hinokitiol vist sig at hæmme metatese[24][25]og har anti-proliferative virkninger på kræftceller.[26][27][28][29][30][31]

Zinkunderskud

[redigér | rediger kildetekst]

Zinkunderskud er påvist i nogle kræftceller, og reetablering af det optimale intracellulære zink-niveau, kan lede til bekæmpelse af tumorvækst. Hinokitiol er en dokumenteret Zink-ionofor, men der er behov for mere forskning for at kunne fastlægge effektive koncentrationer af Hinokitiol og zink.

  • "Virkninger af zink på melanomvækst og eksperimentel metastase..." [32]
  • "Manglende zink i kosten forårsager kræft i spiserøret ved at fremkalde en udtalt inflammatorisk signatur..." [33]
  • "Forbindelse mellem zinkunderskud og lungekræft: En meta-analyse af observationsundersøgelser..." [34]
  • "Forskningsfremskridt hensyn til forholdet mellem mangel på køn, beslægtet microRNA og spiserørskræft..." [35]

Produkter der indeholder hinokitiol

[redigér | rediger kildetekst]

Hinokitiol anvendes i vidt omfang i en række forbrugerprodukter, herunder kosmetik, tandpasta, mundspray, solcreme og hårvækst. Hinoki Clinical er et at de førende mærker indenfor salg af hinokitiol forbrugsvarer. Hinoki Clinical (grundlagt 1956) blev oprettet kort efter, at den første 'industrielle udvinding af hinokitiol' begyndte i 1955.[36] Hinoki har i øjeblikket over 18 forskellige produkter hvori hinokitiol indgår som ingrediens. Et andet mærke, navnlig "Relief Life", [37] har kunne prale af millions alf af deres "Dental Series" tandpasta der indeholder hinokitiol.[38] Andre betydningsfulde producenter af hinokitiol-basede produkter inkluderer Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals, SS Pharmaceuticals. Udover den asiatiske industri, så har virksomheder som Swanson Vitamins® begyndt at anvende hinokitiol forbrugsvarer i markeder såsom i USA [39]og Australien [40], som et anti-oxidant serum i andre henseender. I 2006 blev hinokitiol klassificeret under Domestic Substances List in Canada, som et ikke-vedvarende, ikke-Bioakkumulativt & ikke-giftigt for vandorganismer.[41]  Environmental Working Group (EWG), en amerikansk aktivistgruppe, har dedikeret en side til hinokitiol, der anføres at være lavrisiko i områder som "Allergies & Immunotoxicity", "Cancer" & "Developmental & Reproductive Toxicity" [42] hvilket giver hinokitiol en score på 1-2. I kontrast til Hinokitiol's score, er Propylparaben en ingrediens som stadig sælges i forskellige mundskyld, og viser enorm fare og risiko. Propylparaben er af European Commission on Hormone Disruption blevet anset for bl.a. være et hormonforstyrrende stof, samt er der andre bekymringer,[43] hvilket giver en score på 4-6 hjemmesiden på EWG-hjemmesiden.

Dr ZinX

[redigér | rediger kildetekst]

Den 2 april 2020, søgte Advance Nanotek,[44] en Australsk producent af zinkoxid, at patentere sammen med AstiVita Limited,[45] en anti-viral sammensætning, som indeholder forskellige mundplejeprodukter,[46] der indeholder hinokitiol som en vigtig komponent. Det mærke, der nu inkorporerer denne nye opfindelse, kaldes Dr ZinX, og forventes af lancere Zink- og Hinokitiol-kombinationen i 2020.[47][48] Den 18. Maj 2020, offentliggjorde Dr ZinX testresultater for et “Quantitative suspension test for evaluation of virucidal activity in the medical area",[49][50] der giver en '3.25 log' reduktion tilbage (99.9% reduktion) på en pæn koncentration på 5 minutter mod COVID-19 stedfortræder felint coronavirus.[51] Zink er et essentielt kosttilskud og spore i kroppen. Globalt estimeres det at 17,3% af befolkning indtager et utilstrækkeligt niveau af zink. [52][53]

En lovende fremtid

[redigér | rediger kildetekst]

I begyndelsen af 2000'erne indså forskere at hinokitiol kunne være et værdifuldt lægemiddel, især for dets hæmmende bakterie Chlamydia trachomatis.

Kemikeren Martin Burke og hans kollegaer ved University of Illinois at Urbana–Champaign, og ved andre institutioner, opdagede den bemærkelsesværdige medicinske anvendelse som hinokitiol kan have. Burke's mål var at få bugt med uregelmæssig jerntransport i dyr. Mangel på forskellige vitaminer kan lede til jernmangel i cellerne (anæmi), eller have den modsatte virkning, hæmokromatose.[54] Ved at bruge gen-udtømte gærkulturer, har forskerne screenet en lille samling af små biomolekyler for tendens til jerntransport, og dermed cellevækst. Hinokitiol viste sig af være den som genoprettede cellefunktionerne. Yderligere forskning af gruppen har klarlagt mekanismen der viser hvordan hinokitiol genopretter eller reducerer jernindhold i cellen.[55] De skiftede siden til dyrestudier, mere specifikt pattedyr, og fandt at når gnavere, der var blevet modificeret til at have jernmangel, blev fodret med hinokitiol genoprettes deres jernoptag i tarmen. I et lignende studie på Zebrafisk genoprettede molekylet hæmoglobin-produktionen.[56] I en kommentar på Burke et Al.'s værk blev hinokitiol givet tilnavnet "Jernmansmolekylet". Det er passende, og ironisk, for opdageren Nozoe's fornavn kan oversættes dansk "Jern man" på dansk.

Der er også foretaget betydelig forskning i de orale anvendelser af Hinokitiol på grund af den øgede efterspørgsel af Hinokitiol-produkter, som kan indtages mundtligt. One such study, affiliated with 8 different institutions in Japan, titled: "Antibacterial Activity of Hinokitiol Against Both Antibiotic-Resistant and -Susceptible Pathogenic Bacteria That Predominate in the Oral Cavity and Upper Airways" came to the conclusion that "hinokitiol exhibits antibacterial activity against a broad spectrum of pathogenic bacteria and has low cytotoxicity towards human epithelial cells." [11]

Referencer

[redigér | rediger kildetekst]
  1. ^ 1.    Krenn BM, Gaudernak E, Holzer B, Lanke K, Van Kuppeveld FJ, Seipelt J (January 2009). "Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/JVI.01543-08. PMC 2612303. PMID 18922875.
  2. ^ Inamori Y, Shinohara S, Tsujibo H, Okabe T, Morita Y, Sakagami Y, et al. (September 1999). "Antimicrobial activity and metalloprotease inhibition of hinokitiol-related compounds, the constituents of Thujopsis dolabrata S. and Z. hondai MAK". Biological & Pharmaceutical Bulletin. 22 (9): 990–3. doi:10.1248/bpb.22.990. PMID 10513629.
  3. ^ Ye J, Xu YF, Lou LX, Jin K, Miao Q, Ye X, Xi Y (July 2015). "Anti-inflammatory effects of hinokitiol on human corneal epithelial cells: an in vitro study". Eye. 29 (7): 964–71. doi:10.1038/eye.2015.62. PMC 4506343. PMID 25952949.
  4. ^ Chedgy RJ, Lim YW, Breuil C (May 2009). "Effects of leaching on fungal growth and decay of western redcedar". Canadian Journal of Microbiology. 55 (5): 578–86. doi:10.1139/W08-161. PMID 19483786.
  5. ^ "Stress Check System". Health evaluation and promotion. 43 (2): 299–303. 2016. doi:10.7143/jhep.43.299. ISSN 1347-0086.
  6. ^ Murata I, Itô S, Asao T (December 2012). "Tetsuo Nozoe: chemistry and life". Chemical Record. 12 (6): 599–607. doi:10.1002/tcr.201200024. PMID 23242794.
  7. ^ Chedgy RJ, Daniels CR, Kadla J, Breuil C (2007). "Screening fungi tolerant to Western red cedar (Thuja plicata Donn) extractives. Part 1. Mild extraction by ultrasonication and quantification of extractives by reverse-phase HPLC". Holzforschung. 61 (2): 190–194. doi:10.1515/HF.2007.033.
  8. ^ Morita Y, Sakagami Y, Okabe T, Ohe T, Inamori Y, Ishida N (September 2007). "The mechanism of the bactericidal activity of hinokitiol". Biocontrol Science. 12 (3): 101–10. doi:10.4265/bio.12.101. PMID 17927050.
  9. ^ Shih YH, Chang KW, Hsia SM, Yu CC, Fuh LJ, Chi TY, Shieh TM (June 2013). "In vitro antimicrobial and anticancer potential of hinokitiol against oral pathogens and oral cancer cell lines". Microbiological Research. 168 (5): 254–
  10. ^ Wang TH, Hsia SM, Wu CH, Ko SY, Chen MY, Shih YH, et al. (2016-09-28). "Evaluation of the Antibacterial Potential of Liquid and Vapor Phase Phenolic Essential Oil Compounds against Oral Microorganisms". PloS One. 11 (9): e0163147. Bibcode:2016PLoSO..1163147W. doi:10.1371/journal.pone.0163147. PMC 5040402. PMID 27681039.
  11. ^ a b Domon H, Hiyoshi T, Maekawa T, Yonezawa D, Tamura H, Kawabata S, et al. (June 2019). "Antibacterial activity of hinokitiol against both antibiotic-resistant and -susceptible pathogenic bacteria that predominate in the oral cavity and upper airways". Microbiology and Immunology. 63 (6): 213–222. doi:10.1111/1348-0421.12688. PMID 31106894.
  12. ^ Yamano H, Yamazaki T, Sato K, Shiga S, Hagiwara T, Ouchi K, Kishimoto T (June 2005). "In vitro inhibitory effects of hinokitiol on proliferation of Chlamydia trachomatis". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 49 (6): 2519–21. doi:10.1128/AAC.49.6.2519-2521.2005. PMC 1140513. PMID 15917561.
  13. ^ a b Chedgy R (2010). Secondary metabolites of Western red cedar (Thuja plicata): their biotechnological applications and role in conferring natural durability. LAP Lambert Academic Publishing. ISBN 978-3-8383-4661-8.
  14. ^ Krenn BM, Gaudernak E, Holzer B, Lanke K, Van Kuppeveld FJ, Seipelt J (January 2009). "Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/JVI.01543-08. PMC 2612303. PMID 18922875.
  15. ^ Krenn, B. M.; Gaudernak, E.; Holzer, B.; Lanke, K.; Van Kuppeveld, F. J. M.; Seipelt, J. (January 2009). "Antiviral Activity of the Zinc Ionophores Pyrithione and Hinokitiol against Picornavirus Infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/JVI.01543-08. ISSN 0022-538X. PMC 2612303. PMID 18922875.
  16. ^ Lee TB, Jun JH (2019-06-30). "Can Hinokitiol Kill Cancer Cells? Alternative Therapeutic Anticancer Agent via Autophagy and Apoptosis". Korean Journal of Clinical Laboratory Science. 51 (2): 221–234. doi:10.15324/kjcls.2019.51.2.221.
  17. ^ Jayakumar T, Liu CH, Wu GY, Lee TY, Manubolu M, Hsieh CY, et al. (March 2018). "Hinokitiol Inhibits Migration of A549 Lung Cancer Cells via Suppression of MMPs and Induction of Antioxidant Enzymes and Apoptosis". International Journal of Molecular Sciences. 19 (4): 939. doi:10.3390/ijms19040939. PMC 5979393. PMID 29565268.
  18. ^ a b Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ (November 2010). "Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture". PLoS Pathogens. 6 (11): e1001176. doi:10.1371/journal.ppat.1001176. PMC 2973827. PMID 21079686.
  19. ^ Krenn BM, Gaudernak E, Holzer B, Lanke K, Van Kuppeveld FJ, Seipelt J (January 2009). "Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections". Journal of Virology. 83 (1): 58–64. doi:10.1128/jvi.01543-08. PMC 2612303. PMID 18922875.
  20. ^ Grillo AS, SantaMaria AM, Kafina MD, Cioffi AG, Huston NC, Han M, et al. (May 2017). "Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals". Science. 356 (6338): 608–616. doi:10.1126/science.aah3862. PMC 5470741. PMID 28495746.
  21. ^ Service RF (2017-05-11). "Iron Man molecule restores balance to cells". Science. AAAS. doi:10.1126/science.aal1178.
  22. ^ Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R (February 2014). "Review on iron and its importance for human health". Journal of Research in Medical Sciences. 19 (2): 164–74. PMC 3999603. PMID 24778671.
  23. ^ "Ionophores - an overview | ScienceDirect Topics". www.sciencedirect.com. Retrieved 2020-06-25.
  24. ^ Jayakumar T, Liu CH, Wu GY, Lee TY, Manubolu M, Hsieh CY, et al. (March 2018). "Hinokitiol Inhibits Migration of A549 Lung Cancer Cells via Suppression of MMPs and Induction of Antioxidant Enzymes and Apoptosis". International Journal of Molecular Sciences. 19 (4). doi:10.3390/ijms19040939. PMC 5979393. PMID 29565268.
  25. ^ "Hinokitiol reduces tumor metastasis by inhibiting heparanase via extracellular signal-regulated kinase and protein kinase B pathway". www.medsci.org. Retrieved 2020-06-17.
  26. ^ Lee TB, Jun JH (2019-06-30). "Can Hinokitiol Kill Cancer Cells? Alternative Therapeutic Anticancer Agent via Autophagy and Apoptosis". The Korean Journal of Clinical Laboratory Science. 51 (2): 221–234. doi:10.15324/kjcls.2019.51.2.221.
  27. ^ Tu DG, Yu Y, Lee CH, Kuo YL, Lu YC, Tu CW, Chang WW (April 2016). "Hinokitiol inhibits vasculogenic mimicry activity of breast cancer stem/progenitor cells through proteasome-mediated degradation of epidermal growth factor receptor". Oncology Letters. 11 (4): 2934–2940. doi:10.3892/ol.2016.4300. PMC 4812586. PMID 27073579.
  28. ^ Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, et al. (March 2019). "β-Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS-mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma". Cell Death & Disease. 10 (4): 255. doi:10.1038/s41419-019-1492-6. PMID 30874538.
  29. ^ Huang CH, Jayakumar T, Chang CC, Fong TH, Lu SH, Thomas PA, et al. (September 2015). "Hinokitiol Exerts Anticancer Activity through Downregulation of MMPs 9/2 and Enhancement of Catalase and SOD Enzymes: In Vivo Augmentation of Lung Histoarchitecture". Molecules. 20 (10): 17720–34. doi:10.3390/molecules201017720. PMID 26404213.
  30. ^ Lee, Tae-Bok; Seo, Eun-Ju; Lee, Ji-Yun; Jun, Jin Hyun (2018-12-01). "Synergistic Anticancer Effects of Curcumin and Hinokitiol on Gefitinib Resistant Non-Small Cell Lung Cancer Cells". Natural Product Communications. 13 (12): 1934578X1801301223. doi:10.1177/1934578X1801301223.
  31. ^ Shih YH, Chang KW, Hsia SM, Yu CC, Fuh LJ, Chi TY, Shieh TM (June 2013). "In vitro antimicrobial and anticancer potential of hinokitiol against oral pathogens and oral cancer cell lines". Microbiological Research. 168 (5): 254–62. doi:10.1016/j.micres.2012.12.007. PMID 23312825.
  32. ^ 1.     ^ Murray, Michael J.; Erickson, Kent L.; Fisher, Gerald L. (1983-12-01). "Effects of dietary zinc on melanoma growth and experimental metastasis". Cancer Letters. 21 (2): 183–194. doi:10.1016/0304-3835(83)90206-9. ISSN 0304-3835.
  33. ^ Taccioli C, Chen H, Jiang Y, Liu XP, Huang K, Smalley KJ, et al. (October 2012). "Dietary zinc deficiency fuels esophageal cancer development by inducing a distinct inflammatory signature". Oncogene. 31 (42): 4550–8. doi:10.1038/onc.2011.592. PMID 22179833.
  34. ^ Wang Y, Sun Z, Li A, Zhang Y (May 2019). "Association between serum zinc levels and lung cancer: a meta-analysis of observational studies". World Journal of Surgical Oncology. 17 (1): 78. doi:10.1186/s12957-019-1617-5. PMC 6503426. PMID 31060563.
  35. ^ Liu CM, Liang D, Jin J, Li DJ, Zhang YC, Gao ZY, He YT (November 2017). "Research progress on the relationship between zinc deficiency, related microRNAs, and esophageal carcinoma". Thoracic Cancer. 8 (6): 549–557. doi:10.1111/1759-7714.12493. PMC 5668500. PMID 28892299.
  36. ^ "Hinoki Clinical History". Hinoki Clinical. Retrieved 19 May2020.
  37. ^ "Real Life Product Line". Anshin Tsuuhan. Retrieved 19 May 2020.
  38. ^ "Dental Series Product Page". Rakuten. Retrieved 19 May2020.
  39. ^ "Antioxidant Serum". Swanson Vitamins US. Retrieved 19 May 2020.
  40. ^ "Antioxidant Serum AU". Swanson Vitamins Australia. Retrieved 19 May 2020.
  41. ^ Secretariat, Treasury Board of Canada; Secretariat, Treasury Board of Canada. "Detailed categorization results of the Domestic Substances List - Open Government Portal". open.canada.ca. Retrieved 2020-06-17.
  42. ^ "EWG Skin Deep® | What is HINOKITIOL". EWG. Retrieved 2020-06-17.
  43. ^ "EWG Skin Deep® | What is PROPYLPARABEN". EWG. Retrieved 2020-06-26.
  44. ^ "Advance NanoTek | Zinc Oxide Powder". Advance NanoTek. Retrieved 2020-05-20.
  45. ^ "Health And Beauty | AstiVita". Health And Beauty | AstiVita. Retrieved 2020-05-20.
  46. ^ "IP Australia: AusPat". Australian Government - IP Australia. Retrieved 2020-05-20.
  47. ^ "Patent Update AstiVita" (PDF). Australian Stock Exchange. 20 May 2020.
  48. ^ "Zinc + Hinokitiol". Dr ZinX. Retrieved 2020-05-20.
  49. ^ Barrett M (18 May 2020). "AstiVita - Testing Results for Dr Zinx Zinc + Hinokitiol Combination" (PDF). ASX (Australian Stock Exchange). Retrieved 20 May 2020.
  50. ^ Barrett M (18 May 2020). "Dr ZinX Test Results". Dr Zinx Oral Spray. Retrieved 20 May 2020.
  51. ^ Administration, Australian Government Department of Health Therapeutic Goods (2020-05-07). "Surrogate viruses for use in disinfectant efficacy tests to justify claims against COVID-19". Therapeutic Goods Administration (TGA). Retrieved 2020-05-20.
  52. ^ Wessells KR, Brown KH (2012-11-29). "Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting". PloS One. 7 (11): e50568. Bibcode:2012PLoSO...750568W. doi:10.1371/journal.pone.0050568. PMC 3510072. PMID 23209782.
  53. ^ Ervin RB, Kennedy-Stephenson J (November 2002). "Mineral intakes of elderly adult supplement and non-supplement users in the third national health and nutrition examination survey". The Journal of Nutrition. 132 (11): 3422–7. doi:10.1093/jn/132.11.3422. PMID 12421862.
  54. ^ Lo TB (February 2015). "Professor Tetsuo Nozoe and Taiwan". Chemical Record. 15 (1): 373–82. doi:10.1002/tcr.201402099. PMID 25597491.
  55. ^ "Hinokitiol". American Chemical Society. Retrieved 2020-05-20.
  56. ^ Grillo AS, SantaMaria AM, Kafina MD, Cioffi AG, Huston NC, Han M, et al. (May 2017). "Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals". Science. 356 (6338): 608–616. Bibcode:2017Sci...356..608G. doi:10.1126/science.aah3862. PMC 5470741. PMID 28495746.