Gaden blev omlagt omkring 1650 som Gothersgade mens den nuværende Gothersgade hed Ny Kongensgade. De to gader byttede navn omkring 1663. Det nuværende navn Store Kongensgade kendes fra 1737, idet den dog også blev kaldt Ny Kongensgade til et stykke op i 1700-tallet. Til almindelig forvirring har den nuværende Ny Kongensgade andet steds i byen også været kendt under dette navn siden 1683.[1]
Mellem Store Kongensgade og Bredgade ligger Marmorkirken, og Marmorkirken Station, som har hovedtrappe ud mod Store Kongensgade.
Mellem Store Kongensgade og Grønningen er et lille "bornholmerkvarter" med gaderne Hammerensgade, Jens Kofods Gade, Poul Ankers Gade og Bornholmsgade. I nordenden af Store Kongensgade, hvor den støder sammen med Grønningen, er der et lille grønt anlæg, hvor skulpturen Atlas bærende Himmelkuglen paa Skuldrene er opstillet.
Store Kongensgade Fajancefabrik (Delf's Porcelins- eller Hollandsch Steentøjs Fabrique) lå fra 1722 til 1770'erne på hjørnet af Store Kongensgade og den nuværende Fredericiagade.
Julius Henrik von Qvoten åbnede 20. november 1747 "den kongelige privilegerede tyske og danske Skueplads".
I 1772 købte Niels Ryberg et hus i Store Kongensgade, hvor firmaet Ryberg, Thygesen & Co. fik domicil.
Mariboes Skole lå 1838-1899 i Store Kongensgade 51 (nu 55)
Orlogskaptajn Johan Frederik Braëm, hans kone Serene Lindam og deres børn boede i Store Kongensgade 270 i 1845[2].
F.F. Petersen drev 1857-1866 drev fotografisk atelier i Store Kongensgade 39 (1859 omnummereret til nr. 21).
Fotografen Carl Christian Hansen havde fra 1854 til i hvert fald 1869 atelier i haven bag Thotts Palæ med indgang fra Store Kongensgade 26. I 1872 åbnede han nyt atelier i Store Kongensgade 21. 1874 flyttede han til Vesterbro.
Galle & Jessen begyndte i 1872 i Store Kongensgade 6, men flyttede efter tre år til Toldbodgade.
Holger Petersens Tekstilfabrik blev stiftet i Store Kongensgade i 1878, men nye bygninger på Tagensvej blev opført 1883.
Rugbrødsfabrikken Schulstad blev stiftet 1880 af bagermester Viggo Schulstad i Store Kongensgade og flyttede i 1902 til Ryesgade.
Cigarfabrikken Horwitz & Kattentid lå fra 1892 til 1917 i Store Kongensgade 29.
Lægen Carl Ottosen oprettede Fysisk Kuranstalt i Store Kongensgade 36-38.
Den nazistiske avis Fædrelandet (1939-1945) lå i nr. 40.