Amphotericin B

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Amphotericin B
Andere Namen	3-(4-Amino-3,5-dihydroxy-6-methyl-oxan-2-yl)oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10,12,14,16-heptaen-38-carbonsäure (IUPAC)
Summenformel	C47H73NO17
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1397-89-3 EG-Nummer 215-742-2 ECHA-InfoCard 100.014.311 PubChem 5280965 ChemSpider 10237579 DrugBank DB00681 Wikidata Q412223
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A01AB04 A07AA07 G01AA03 J02AA01
Wirkstoffklasse	Antibiotisches-Antimykotikum
Eigenschaften
Molare Masse	924,08 g·mol^−1
Dichte	1,34 g·cm^−3 (20 °C)[1]
Siedepunkt	>170,0 °C[1]
Löslichkeit	schlecht in Wasser (1 g·l^−1 bei 20 °C)[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 280​‐​305+351+338[2]
Toxikologische Daten	>5000 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral)[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Amphotericin B ist ein Polyen-Makrolakton aus Streptomyces nodosum, einem Actinobacterium aus der Gattung der Streptomyceten. Es wird als Antimykotikum zur Behandlung von Pilzinfektionen eingesetzt. Amphotericin B wurde 1955 erstmals beschrieben. Die US FDA-Zulassung erfolgte 1959.^[4]

Pharmakologie

Amphotericin B war für lange Zeit das wichtigste Medikament zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen (d. h. von Pilzinfektionen, die das Blut und die inneren Organe befallen, im Gegensatz zu rein oberflächlichen Pilzinfektionen der Haut und des Verdauungstraktes). Dabei wurde Amphotericin B insbesondere eingesetzt bei Cryptococcus-Infektionen und Zygomykosen, aber auch bei Histoplasmosen und Blastomykosen. Die Resistenzentwicklung diverser Pilze ist – mit Ausnahme von Aspergillus terreus, hier besteht eine Resistenzrate von 30 % – gering.^[5]

Amphotericin B besitzt ein weites Wirkspektrum, wird allerdings hauptsächlich zur Behandlung von Pilzinfektionen eingesetzt. Man kann es lokal (direkt am Wirkort, z. B. auf der Haut) oder systemisch (als Injektion, wodurch der Wirkstoff über den Blutkreislauf an den Zielort gelangt) einsetzen. Bei oraler Anwendung wird Amphotericin B nicht resorbiert und ist lediglich in Mund- und Rachenraum sowie im Verdauungstrakt wirksam, gelangt jedoch nicht in den Blutkreislauf.

Das strukturell sehr ähnliche Amphotericin A besitzt eine Einfachbindung zwischen C28 und C29 anstatt der Doppelbindung.^[6] Es wird klinisch nicht verwendet.

Anwendung

Für die Behandlung von oberflächlichen Pilzinfektionen kann Amphotericin B als Creme oder Salbe bei Pilzinfektionen der Haut oder als Lutschtablette bei Pilzinfektionen in Mund und Rachen gegeben werden.

Zur Behandlung von systemischen Pilzinfektionen wird Amphotericin B als Infusion verabreicht. Wegen seiner hohen Nebenwirkungsrate wird es heute nur noch als Reserveantimykotikum eingesetzt. Allerdings wurden in den letzten Jahren verschiedene Präparate entwickelt, bei denen das Amphotericin B mit Fettmolekülen kombiniert wird (entweder in Liposomen oder als fetthaltige Lösungen). Diese so genannten Lipidformulierungen (L-AmB, Liposomales Amphotericin B, bzw. als Lipid-Komplex ABLC) sind deutlich teurer als die Ausgangssubstanz bzw. das konventionelle Amphotericin B (c-AmB), was sich jedoch aufgrund des beträchtlichen Nebenwirkungsspektrums des nicht-liposomal formulierten Amphotericin B relativiert.

Amphotericin B gilt als einzige Therapieoption bei der sehr seltenen und zu 95 % tödlich verlaufenden Primären Amöben-Meningoenzephalitis (PAM).^[7]

Im Zuge der COVID-19 Erkrankung und dabei selten auftretenden Fällen (Indien) der seltenen Pilzerkrankung Mukormykose wird u. a. Amphotericin B über mehrere Wochen injiziert angewendet.^[8][9]

Wirkmechanismus

Amphotericin B führt zu einer Wechselwirkung mit dem Zellmembran-Baustein Ergosterin, das zu den Sterinen gehört und in Pflanzen und Pilzen, nicht aber in Wirbeltieren vorkommt. Daraus resultiert eine Erhöhung der Permeabilität der Membran für K⁺, was nach herrschender Meinung die fungizide Wirkung des Antimykotikums begründet. Neue Studien^[10] zeigen allerdings, dass die Störung der Membranpermeabilität nicht unbedingt zum Zelltod führen muss. Die teils erheblichen Nebenwirkungen von Amphotericin B resultieren daraus, dass der Wirkstoff in seiner klassischen Form nicht nur an das Ergosterin der Pilzzelle bindet, sondern auch an menschliche Sterine.

Wirkspektrum

Empfindlich auf Amphotericin B sind beinahe alle menschenpathogenen Pilze. Ebenso erfasst werden Protozoen wie Trichomonas, Leishmania, Trypanosoma, Entamoeba und Naegleria.

Das möglichst nur noch bei speziellen Indikationen bzw. Konstellationen und nicht bei Niereninsuffizienz oder zusätzlicher nephrotoxischer Therapie anzuwendende konventionelle Amphotericin B (c-AmB) wird vor allem bei Aspergillosen, Candidämie, Erkrankungen durch Candida-Arten wie Candida albicans und Candida krusei eingesetzt, das liposomale Amphotericin B insbesondere bei invasiven Mykosen, empirisch bei Neutropenie sowie Befall mit Candida glabrata oder Candida krusei. Bei invasiven Infektionen durch Candida oder Aspergillen kommt die Anwendung von Amphothericin-B-Lipid-Komplex in Betracht.^[11]

Lücken in der Wirksamkeit zeigen Candida lusitaniae, Paecilomyces, Pseudoallescheria, Acremonium, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus und eventuell auch Candida guilermondii.^[11]

Nicht empfindlich sind Bakterien (inklusive Aktinomyzeten).

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen auftreten, ist stark davon abhängig, ob das Präparat als Creme oder Salbe aufgetragen, als Tablette gelutscht (und geschluckt) oder als Infusionslösung infundiert wurde. Allgemein können jedoch Beschwerden im Verdauungstrakt sowie Ausschläge auftreten. Das Auftreten eines Red man syndrome wurde beschrieben. Bei der Infusionslösung kann es u. a. zu Fieber, Schüttelfrost, Veränderungen des Blutbildes, Hörverlust sowie zu Leber- und Nierenschädigungen kommen, weshalb der Einsatz begrenzt ist. Vor einer Therapie mit Amphotericin sollte eine Testdosis verabreicht werden und nach Beginn der Behandlung (insbesondere beim konventionellen c-AmB und dem liposomalen L-AmB) die Dosis gesteigert werden.^[11] Vorsicht ist bei eingeschränkter Nierenfunktion geboten: eine engmaschige Beobachtung von Nierenfunktionsparametern und Elektrolyten ist angezeigt.^[12]

Zur Reduktion der Nephrotoxizität sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) nach der Applikation von Amphotericin B erfolgen. Zur Reduzierung der unerwünschten Nebenwirkungen ist die Gabe von Promethazin, Glukokortikoiden oder Pethidin möglich.^[11] Die neu verfügbaren Lipidformulierungen von Amphotericin B sind besser verträglich und zeigen eine leicht bessere Ansprechrate als die ursprüngliche Darreichungsform.

Handelsnamen

Monopräparate

Abelcet (D, A), AmBisome (D, A, CH), Ampho-Moronal (D, A, CH), Amphocil (A), Fungizone (CH), Generika (D, A)

Kombinationspräparate

Mysteclin (D, A)

Einzelnachweise

1. Datenblatt Amphotericin B ≥850 I.U./mg (PDF) bei Carl Roth, abgerufen am 1. Februar 2018.
2. Eintrag zu Amphotericin B in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2018. (JavaScript erforderlich)
3. Datenblatt Amphotericin B from Streptomyces sp. bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 1. Februar 2018 (PDF).
4. Richard J. Hamill: Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity. In: Drugs. Band 73, Nr. 9, Juni 2013, S. 919–934, doi:10.1007/s40265-013-0069-4. 
5. Elizabeth M. O’Shaughnessy, Caron A. Lyman, Thomas J. Walsh: Amphotericin B: Polyene Resistance Mechanisms. In: Antimicrobial Drug Resistance. Humana Press, Totowa, NJ 2009, ISBN 978-1-60327-592-7, S. 295–305, doi:10.1007/978-1-59745-180-2_25. 
6. A. Aszalos, A. Bax, N. Burlinson, P. Roller, C. McNeal: Physico-chemical and microbiological comparison of nystatin, amphotericin A and amphotericin B, and structure of amphotericin A. In: The Journal of antibiotics. Band 38, Nummer 12, Dezember 1985, S. 1699–1713, PMID 3912360.
7. Foodborne Pathogenic Microorganisms and Natural Toxins Handbook: Acanthamoeba spp., Naegleria fowleri and other amobae.
8. Till Fähnders, Joachim Müller-Jung: Mukormykose: Gefährliche Pilzinfektion verbreitet sich in Indien. In: FAZ.NET. (faz.net [abgerufen am 26. Mai 2021]). 
9. Mucormycosis. In: NORD (National Organization for Rare Disorders). Abgerufen am 26. Mai 2021 (amerikanisches Englisch). 
10. Andreas Zumbuehl, Damien Jeannerat u. a.: An Amphotericin B–Fluorescein Conjugate as a Powerful Probe for Biochemical Studies of the Membrane. In: Angewandte Chemie. 116, 2004, S. 5293–5297, doi:10.1002/ange.200460489.
11. Marianne Abele-Horn: Antimikrobielle Therapie. Entscheidungshilfen zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten. Unter Mitarbeit von Werner Heinz, Hartwig Klinker, Johann Schurz und August Stich, 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Peter Wiehl, Marburg 2009, ISBN 978-3-927219-14-4, S. 270.
12. Amphotericin B: side effects and toxicity. In: Revista Iberoamericana de Micología. Band 26, Nr. 4, 1. Oktober 2009, S. 223–227, doi:10.1016/j.riam.2009.06.003. 

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