Zerbe steht seit 1963 vor der Kamera und ist vor allem durch zahlreiche Auftritte in Fernsehserien bekannt, in denen er oft als Bösewicht besetzt wurde. Zu seinen bekanntesten Kinoauftritten gehören seine Rollen als Gegenspieler von Charlton Heston in dem apokalyptischen Film Der Omega-Mann (1971), als Admiral Dougherty in Star Trek: Der Aufstand (1998) und als Councillor Harmann in den Filmen Matrix Reloaded und Matrix Revolutions (beide 2003). Außerdem war er im Jahr 1989 in der Rolle des Milton Krest, einem Geschäftspartner und Handlanger des Antagonisten im Film James Bond "Licence to Kill" zu sehen. Für das Fernsehen verkörperte er 1986 den Bürgerkriegsgeneral und späteren US-Präsidenten Ulysses S. Grant in der Serie Fackeln im Sturm. 1976 erhielt er einen Emmy für seine Nebenrolle als Polizeileutnant in der Krimiserie Harry O.
Anthony Zerbe trat zudem in zahlreichen Theaterstücken auf. 1990 gründete er zusammen mit Josh Brolin das Theaterfestival Reflections in Rochester, New York, das sich neuen Stücken widmet und dessen künstlerischer Leiter er fünf Jahre lang war.[1][2]
Anthony Zerbe ist seit 1962 mit Arnette Jens verheiratet, die als Schauspielerin und Malerin hervorgetreten ist.[3][4] Sie haben einen Sohn und eine Tochter.[5]