Ataluren

Strukturformel
Struktur von PTC-124
Allgemeines
Freiname Ataluren
Andere Namen
  • 3-[5-(2-Fluor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoesäure (IUPAC)
  • PTC-124
Summenformel C15H9FN2O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 775304-57-9
EG-Nummer (Listennummer) 922-364-8
ECHA-InfoCard 100.132.097
PubChem 11219835
ChemSpider 9394889
DrugBank DB05016
Wikidata Q753330
Arzneistoffangaben
ATC-Code

M09AX03

Eigenschaften
Molare Masse 284,24 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Ataluren ist ein Arzneistoff zur Behandlung von Krankheiten genetischen Ursprungs, die auf nonsense-Mutationen beruhen. Die Wirkung soll hierbei darin bestehen, dass das entstandene Stopcodon bei der Translation überlesen und somit das codierte Protein vollständig exprimiert wird (sogenannte Read-through-Therapie).

Zugelassen ist Ataluren in der EU unter dem Namen Translarna zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne, jedoch wurde 2023 von der Verlängerung der Zulassung abgeraten. Die Substanz ist oral wirksam. Ataluren wurde auch als Arzneistoff gegen Mukoviszidose (Cystische Fibrose) ins Auge gefasst.

Wirkungsmechanismus

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Im Tierversuch regte Ataluren in den Muskelzellen von Mäusen die Bildung des Proteins Dystrophin an, dessen Fehlen für die Muskelschwäche, wie sie bei der Muskeldystrophie Duchenne auftritt, verantwortlich gemacht wird.[2][3]

Für den potentiellen Einsatz bei Cystischer Fibrose (Mukoviszidose) wird als möglicher Wirkungsmechanismus angeführt, dass durch Ataluren die bei bestimmten Varianten dieser Krankheit fehlende Expression des CFTR-Proteins wiederhergestellt werden kann und damit der krankhaft eingeschränkte Wasser- und Chloridionentransport aus Epithelzellen wieder normalisiert wird.[4] Damit einher geht die Verflüssigung der bei cystischer Fibrose krankhaft zähflüssigen Körpersekrete. Einen vergleichbaren Wirkungsmechanismus in dieser Indikation weist auch das Antibiotikum Gentamicin auf, gegenüber diesem soll Ataluren aber weniger unerwünschte Wirkungen haben und kann auch oral (anstatt wie Gentamicin inhalativ) verabreicht werden.

Die Plasmahalbwertszeit von Ataluren beträgt 3 bis 6 Stunden.[5]

Entwicklung und Zulassung

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Ataluren wurde 2005 für die Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne und der Cystischen Fibrose seitens der Europäischen Kommission als Orphan Drug im Gemeinschaftsregister der EU eingetragen.[6][7]

2014 wurde Ataluren als Translarna (Hersteller: PTC Therapeutics) in der EU zugelassen in der Indikation Muskeldystrophie Duchenne bei gehfähigen Patienten ab einem Alter von 5 Jahren. Im Mai 2018 folgte eine Zulassungserweiterung für Kinder ab 2 Jahren.[8] Im Oktober 2023 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA nach einer umfassenden Neubewertung des Nutzens und der Risiken des Arzneimittels, die bedingte Zulassung für Ataluren kein weiteres Mal zu verlängern. Im Zuge des Antrags auf Zulassungsverlängerung wurden auch Ergebnisse einer neuen Studie berücksichtigt, die die Wirksamkeit nicht zu bestätigen vermochte;[9] nach erneuter Prüfung blieb der Ausschuss bei seinem negativen Votum.[10] In den USA versuchte PTC Therapeutics mehrfach vergeblich, die behördliche Zulassung für Translarna zu erhalten, zuletzt 2017.[11]

Weitere potentielle Anwendungsgebiete stellen die seltenen Krankheiten Muskeldystrophie Becker und Aniridie dar, für die Ataluren ebenfalls jeweils der Orphan-Status zugebilligt wurde.[12][13]

Die Entwicklung zur Behandlung von cystischer Fibrose (Mukoviszidose), die durch Nonsense-Mutationen verursacht wird, stellte PTC Therapeutics 2017 ein.[14]

Einzelnachweise

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  1. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. ↑ EMEA/COMP/122996/2005 Rev.2 (Memento vom 26. Dezember 2009 im Internet Archive) (PDF; 121 kB) Beurteilung des Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) der Europäischen Arzneimittelagentur, 3. Juli 2007.
  3. ↑ E. M. Welch, E. R. Barton u. a.: PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. In: Nature. Band 447, Nummer 7140, Mai 2007, S. 87–91, doi:10.1038/nature05756, PMID 17450125.
  4. ↑ EMEA/COMP/123054/2005 Rev.3 (Memento vom 26. Dezember 2009 im Internet Archive) (PDF; 127 kB), Beurteilung des Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) der Europäischen Arzneimittelagentur, 3. Juli 2007.
  5. ↑ S. Hirawat, E. M. Welch u. a.: Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. In: Journal of clinical pharmacology. Band 47, Nummer 4, April 2007, S. 430–444, doi:10.1177/0091270006297140, PMID 17389552.
  6. ↑ Eintrag EU/3/05/277 im EU-Gemeinschaftsregister für Orphan Drugs. Abgerufen am 28. Februar 2019.
  7. ↑ Eintrag EU/3/05/278 im EU-Gemeinschaftsregister für Orphan Drugs. Abgerufen am 28. Februar 2019.
  8. ↑ Translarna, European Medicines Agency (EMA) (europa.eu), abgerufen am 19. Oktober 2024.
  9. ↑ Europäische Arzneimittelagentur: EMA recommends non-renewal of authorisation of Duchenne muscular dystrophy medicine Translarna – European Medicines Agency. In: ema.europa.eu. 31. Juli 2014, abgerufen am 31. Oktober 2023 (englisch).
  10. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/news/translarna-ema-re-confirms-non-renewal-authorisation-duchenne-muscular-dystrophy-medicine
  11. ↑ A. Keown: PTC Ready to Take Another Shot at FDA Approval of DMD Drug, Translarna – BioSpace. In: biospace.com. 21. Juni 2022, abgerufen am 31. Oktober 2023 (englisch).
  12. ↑ Eintrag EU/3/12/1010 im EU-Gemeinschaftsregister für Orphan Drugs, abgerufen am 28. Februar 2019.
  13. ↑ Eintrag EU/3/15/1561 im EU-Gemeinschaftsregister für Orphan Drugs, abgerufen am 28. Februar 2019.
  14. ↑ Cystic Fibrosis Foundation: Drug Company Ends Ataluren Program for CF Nonsense Mutations. In: cff.org. 3. März 2017, abgerufen am 31. Oktober 2023 (englisch).
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