Auf den Londoner Bühnen war sie erstmals 1910 im Revival von PinerosThe Cabinet Minister zu sehen. Danach spielte sie in weiteren Theaterstücken mit.
1911 wurde Nesbitt Mitglied der Irish Players und ging in die Vereinigten Staaten, wo sie ihr Broadwaydebüt in The Well of the Saints gab. Mit den Irish Players spielte sie auch in John Millington SyngesThe Playboy of the Western World. Die Schauspieler wurden vom überwiegend katholischen, irisch-amerikanischen Publikum mit Gemüse und Obst beworfen.
Sie wurde 1912 die Liebschaft des englischen Dichters Rupert Brooke, der ihr viele Liebesgedichte widmete. Als Brooke im Ersten Weltkrieg starb, waren er und Nesbitt verlobt und sie wollten heiraten. Ihr Filmdebüt gab sie 1919 in A Star Over Night. Auch spielte sie 1922 in The Faithful Heart. Bis 1930 war sie dann nicht mehr in Filmen zu sehen, bis sie die Rolle der Anne Lymes in Canaries Sometimes Sing, einem der ersten Tonfilme, bekam. 1938 spielte sie in der Verfilmung von Pygmalion mit.
Nesbitts erster Hollywoodfilm war Three Coins in the Fountain (1954), in welchem sie die Charakterrolle von „La Principessa“ spielte. Darauf folgte dann im selben Jahr Black Widow und 1957 An Affair to Remember. Sie erschien auch in The Parent Trap (1961) und Promise Her Anything (1965). 1972 und 1973 spielte sie in zwei Folgen von Das Haus am Eaton Place. 1974 erhielt Nesbitt einen Emmy Award für ihre Rolle im Drama Staircase.
Weitere Hollywood- und Fernsehproduktionen waren unter anderem HitchcocksFamily Plot (1976) und Julia (1977).
Cathleen Nesbitt war von 1920 bis zu ihrem Tod 1982 mit dem Schauspieler Cecil Ramage verheiratet. Zu diesem Zeitpunkt lebten sie jedoch schon mehrere Jahre getrennt. Sie hatten zwei Kinder.
Nesbitt lebte lange Zeit in den Vereinigten Staaten und dachte auch darüber nach, die Amerikanische Staatsbürgerschaft anzunehmen. Schließlich kehrte sie nach Großbritannien zurück, wo sie zum Commander of the British Empire geschlagen wurde.
Ihre Autobiografie A Little Love and Good Company wurde 1973 veröffentlicht.
Nach einer Karriere, die über 80 Jahre andauerte, einer der längsten im Showbusiness, starb Cathleen Nesbitt im Alter von 93 Jahren in London.