Christina Applegate ist die Tochter der Sängerin und Schauspielerin Nancy Priddy und des Plattenproduzenten und -managers Robert Applegate. Bereits im Alter von drei Monaten trat sie mit ihrer Mutter in einem Werbespot im US-Fernsehen auf. 1986 spielte sie ein Jahr lang in der Fernsehserie Detective Kennedy – Nachtschicht in L.A. mit. Bekannt wurde sie durch ihre Rolle der Kelly Bundy in der Fernsehserie Eine schrecklich nette Familie (1987–1997) und als Jesse Warner in der Fernsehserie Jesse (1998–2000).
1995 gründete sie zusammen mit Robin Antin das Tanz- und Musik-Ensemble Pussycat Dolls, war aber an dessen späteren Erfolgen nicht beteiligt. 2005 spielte sie in dem Broadway-Musical Sweet Charity die Hauptrolle, für die sie für einen Tony Award nominiert wurde. Von 2007 bis 2009 spielte sie die Hauptrolle in der Comedyserie Samantha Who? des US-FernsehnetworksABC. Der Part einer unter Gedächtnisverlust leidenden Immobilienunternehmerin brachte ihr jeweils zwei Emmy-, Golden-Globe- und Screen-Actors-Guild-Award-Nominierungen ein.
In den Jahren 2011 und 2012 gehörte Applegate zur Hauptbesetzung der Fernsehserie Up All Night, in der sie eine junge Mutter spielt, die versucht, Job und Familie unter einen Hut zu bekommen.
Von 2019 bis 2022 spielte sie in der Netflix-Serie Dead to Me die Hauptrolle Jen Harding.
Applegates deutsche Stammsprecherin ist seit Eine schrecklich nette FamilieClaudia Lössl, die Applegate bisher (2017) elfmal gesprochen hat. Ersatzweise wurde Applegate bisher sechsmal von Bianca Krahl gesprochen.
Applegate ist Vegetarierin und engagiert sich bei der TierrechtsorganisationPETA. 2008 wurde bei ihr Brustkrebs diagnostiziert, dieser befand sich noch in einem sehr frühen Stadium. Applegate entschied sich angesichts eines genetisch veranlagten erhöhten Brustkrebs-Risikos für eine beidseitige prophylaktische Mastektomie. Im August 2008 gab sie bekannt, dass sie vollständig vom Krebs geheilt sei.[1] 2009 wurde sie vom People Magazine auf Platz 1 der Liste der 100 Schönsten (Most Beautiful People) gewählt.[2]
Applegate war von Oktober 2001 bis August 2007 mit Johnathon Schaech verheiratet. Am 23. Februar 2013 heiratete sie in Los Angeles den MusikerMartyn LeNoble.[3] Im Januar 2011 wurde ihre gemeinsame Tochter geboren.[4][5]
Im August 2021 machte Christina Applegate, einige Monate nach der Diagnose, ihre Erkrankung an Multipler Sklerose (MS) öffentlich.[6]