Danielle de Picciotto studierte in New York City Musik und Kunst. 1987 ließ sie sich in Berlin nieder. Zusammen mit ihrem damaligen Lebensgefährten Matthias „Dr. Motte“ Roeingh initiierte sie am 1. Juli 1989 die erste Loveparade in Berlin.
Als Sängerin war sie von 1990 bis 1995 Mitglied der Berliner Band Space Cowboys. Sie begründete 1997 zusammen mit Gudrun Gut den Ocean Club, einen offenen Ort, in dem Kunst und Musik vorgestellt werden. Später verwandelte sich das Projekt in eine Radiosendung. Sie beteiligte sich von 1995 bis 2000 maßgeblich an der Berliner Clubkunstkultur-Bewegung als Künstlerin/Kuratorin und gründete 1998 das Institut, eine Galerie, in der sie über 150 Künstler, Musiker und Schriftsteller vertrat. 1999 begründete sie die regelmäßige Ausstellungs- und Eventreihe Kunst oder König und präsentierte Berliner Künstler, Musiker und DJs in internationalem Rahmen in Gruppenausstellungen, Konzerten und Kulturprojekten – oftmals in Zusammenarbeit mit dem Goethe-Institut (Rom, Mailand, Neapel, Hong Kong, Osaka, Tokyo, Sarajevo). Sie wurde regelmäßig als Künstlerin und Kuratorin dazu aufgerufen, Berlin in seiner Vielseitigkeit und Kreativität zu präsentieren. 2005 initiierte sie Kunst oder Königin, eine Ausstellungsreihe, in der ausschließlich Künstlerinnen vorgestellt werden. 2005 produzierte sie zusammen mit Alexander Hacke und den Tiger Lillies das audiovisuelle Bühnenstück Mountains of Madness.
Im Jahr 2006 heiratete sie ihren langjährigen Lebensgefährten Alexander Hacke, den Bassisten der Band Einstürzende Neubauten. 2007 erarbeiteten de Picciotto und Hacke das Werk von Sebastian BrantDas Narrenschiff, das im Folgejahr auch als DVD und CD veröffentlicht wurde. Beide tourten mit dem Werk weltweit. 2008 wurde Danielle de Picciotto vom deutschen Auswärtigen Amt beauftragt, einen Filmclip über europäische Tänze zu drehen. Der Clip Sternentanz veranschaulicht, wie volkstümliche Tänze „clubtauglich“ und jugendnah erarbeitet werden können. 2009 wurde sie abermals vom Auswärtigen Amt mit einem Kurzfilm über 20 Jahre Mauerfall beauftragt. Im Mai 2009 wurden Hacke und de Picciotto in dem Dokumentarfilm In Berlin unter der Regie von Ciro Cappellari und Michael Ballhaus als schillerndes Berliner Künstlerpaar vorgestellt. 2011 wurden sie zu einem viermonatigen Aufenthalt in der Meetfactory von David Černý in Prag eingeladen, um eine audio-visuelle Installation aufzubauen. De Picciottos Berlin-Memoiren The Beauty Of Transgression (Die Gestalten Verlag) kamen heraus. 2012 wurde de Picciotto Mitglied der Band Crime & the City Solution. 2013 brachte die interdisziplinäre Künstlerin ihr zweites Buch We are Gypsies Now – Der Weg ins Ungewisse als Graphic Diary im Metrolit Verlag heraus. 2014 wurde Danielle eingeladen, Musik für das Theaterstück Republik der Wölfe (Theater Dortmund) zusammen mit Mick Harvey, Alexander Hacke und Paul Wallfisch zu komponieren und während der Laufzeit live aufzuführen. Eine neue Band Ministry of Wolves entstand aus dieser Zusammenarbeit der vier Musiker. 2015 wurde ihr Buch We Are Gypsies Now in den USA von AMOK books veröffentlicht, und ihre erste Solo-LP Tacoma erschien bei Moabit Records. 2019 veröffentlichte Danielle de Picciotto ihre zweite Solo-LP Deliverance auf dem englischen Label Louder Than War.
2006 wurden Danielle de Picciotto und Alexander Hacke zu einer Soundresidency in Krems, Österreich, eingeladen und leiteten ein Seminar über interdisziplinäre Aufführungen an der HFG (ZKM) in Karlsruhe. Danielle machte außerdem ein kurzes Seminar in der NYU, Berlin sowie 2017 an der Folkwang Universität in Bochum.