Er ist der Sohn des Schauspielers und Komikers Dom DeLuise und der Schauspielerin Carol Arthur. Seine Brüder Peter und Michael sind ebenfalls Schauspieler.
Seine erste Hauptrolle spielte er 2003 in BachelorMan, aber schon vorher hatte er zahlreiche Auftritte in Film und Fernsehen, meistens an der Seite seines Vaters oder seiner Brüder. Sein Filmdebüt hatte er genau wie seine Brüder 1979 in dem Film Heiße Ware (Hot Stuff), bei dem sein Vater sowohl die Hauptrolle spielte als auch Regie führte. Einem breiten Publikum wurde David durch seine Rollen als Bug Pollone in der Serie Hinterm Mond gleich links und als Darren Warner in der Serie Jesse mit Christina Applegate bekannt. Von 2007 bis Januar 2012 spielte er eine der Hauptrollen in der Disney-Channel-Serie Die Zauberer vom Waverly Place.
Seine Tochter Riley DeLuise spielte auch schon 1998 an seiner Seite in dem Film Verrückt nach Corey (Hairshirt).
DeLuise ist mit der deutschen Schauspielerin Julia Stoepel verheiratet.