Finerenon

Strukturformel
Struktur von Finerenon
Allgemeines
Freiname Finerenon[1]
Andere Namen
  • (4S)-4-(4-Cyan-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid
  • BAY 94-8862
Summenformel C21H22N4O3
Kurzbeschreibung

Weißes bis gelbes kristallines Pulver[2]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1050477-31-0
EG-Nummer (Listennummer) 814-499-5
ECHA-InfoCard 100.247.614
PubChem 60150535
ChemSpider 28669387
DrugBank DB16165
Wikidata Q21099046
Arzneistoffangaben
ATC-Code

C03DA05

Wirkstoffklasse

Aldosteronantagonist

Wirkmechanismus

Kompetitive Hemmung am Mineralokortikoidrezeptor (Aldosteronrezeptor)

Eigenschaften
Molare Masse 378,42 g·mol−1
Aggregatzustand

Fest[2]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Finerenon ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der nicht-steroidalen und selektiven Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA). Unter dem Namen Kerendia (Bayer) wurde er im Juli 2021 in den USA und im Februar 2022 in der EU zugelassen, um renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD, Niereninsuffizienz) und Typ-2-Diabetes zu vermindern.

Finerenon wird peroral angewendet (eingenommen).

Eigenschaften

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Finerenon ist ein selektiver Antagonist am Mineralokortikoidrezeptor (MR, Aldosteronrezeptor). Anders als die MR-Inhibitoren Spironolacton und Eplerenon besitzt er jedoch kein Steroid-Grundgerüst, sondern eine Dihydropyridin-Struktur. Strukturell ähnelt er somit den Calciumkanal-Blockern vom Nifedipin-Typ.

Finerenon ist ein weißes bis gelbes kristallines Pulver.[2]

Pharmakologie

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Wirkungsmechanismus

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Der Mineralokortikoidrezeptor wird durch Aldosteron und Cortisol aktiviert und reguliert die Gentranskription. Finerenon blockiert die MR-vermittelte Natriumrückresorption und die MR-Überaktivierung sowohl in epithelialen (z. B. der Nieren) als auch in nicht-epithelialen Geweben (z. B. Herz und Blutgefäße). Es wird angenommen, dass die MR-Überaktivierung zu Fibrosen und Entzündungen beiträgt. Finerenon besitzt eine hohe Affinität und Selektivität für den MR, die Affinität für Androgen-, Progesteron-, Estrogen- und Glukokortikoidrezeptoren ist wenig ausgeprägt.[2]

Mittlere inhibitorische/effektive Konzentrationen der Steroidrezeptorblocker Spironolacton, Eplerenon, Finerenon und des Calciumkanalblockers Nitrendipin an verschiedenen Rezeptoren[4][5][6]
Rezeptor[Anm. 1] Mittlere inhibitorische Konzentrationen, IC50 (nM)
Spironolacton Eplerenon Finerenon Nitrendipin
MR 24 990 18 1.996
GR 2.410 21.980 ≥ 10.000 25.760
AR 77 21.240 ≥ 10.000 10.050
PR 740[Anm. 2] 31.210 ≥ 10.000 9.730
L-Typ-Calciumkanal 0,26
  1. ↑ Abkürzungen: MR = Mineralokortikoidrezeptor, GR = Glukokortikoidrezeptor, AR = Androgenrezeptor, PR = Progesteronrezeptor
  2. ↑ Dieser Wert gibt die mittlere effektive Konzentration (EC50) an

Wirkungen

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Finerenon zählt zu den kaliumsparenden Diuretika. Alle Diuretika hemmen die tubuläre Rückresorption von Wasser. Aldosteronantagonisten hemmen die Wirkung von Aldosteron. In der Folge wird die tubuläre Natriumrückresorption deutlich reduziert, die Kaliumausscheidung wird ebenfalls vermindert. Der eigentliche Wirkungsmechanismus hinsichtlich Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz bleibt jedoch unklar.[7] [8] Denn alle Diuretika senken den Blutdruck. Dadurch verkleinern sich das Herzzeitvolumen als Maß für die Schwere der Herzinsuffizienz und die glomeruläre Filtrationsrate als Maß für die Schwere der Niereninsuffizienz.

Nach firmeneigener Werbung soll Kerendia die „Nieren schützen“ und das „Herz schützen“.[9][10] Mittlerweile gilt Finerenon als „Wunderdroge“.[11]

Medizinische Verwendung

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Anwendungsgebiet

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Das Anwendungsgebiet umfasst die Behandlung von chronischer Nierenerkrankung (mit Albuminurie) in Verbindung mit Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen[12] zur Reduktion des Risikos für einen Rückgang der Nierenfunktion, eines Nierenversagens, eines kardiovaskulären Todes, nicht tödlicher Herzinfarkte und eines Krankenhausaufenthaltes wegen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Verbindung mit Typ-2-Diabetes.[2]

Basierend auf den Einschlusskriterien für Patienten für die Wirksamkeitsstudien (FIDELIO-DKD und Figaro-DKS, siehe unten) ist gemäß der Leitlinie Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) die Anwendung von Finerenon schlüssig bei Patienten mit einem hohen Restrisiko für ein Fortschreiten der CKD und für kardiovaskuläre Ereignisse, wie es durch das Vorhandensein einer Albuminurie (ACR ≥ 30 mg/g) trotz Änderungen des Lebensstils und medikamentöser Erstlinientherapien belegt ist.

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

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Als häufige Nebenwirkungen wurden Hyperkaliämie (hohe Kaliumspiegel), Hypotonie (niedriger Blutdruck), Hyponatriämie (niedrige Natriumspiegel) und eine weitere Verminderung der glomerulären Filtrationsrate beobachtet.[12] Die Nierenfunktion ist zu überwachen.[12] Patienten mit Nebenniereninsuffizienz und solche, die gleichzeitig mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, dürfen Finerenon nicht einnehmen.[12] Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte eine Finerenon-Behandlung bei Patienten mit einer eGFR von < 25 ml/min pro 1,73 m2 nicht begonnen und bei Patienten mit einer eGFR von < 15 ml/min pro 1,73 m2 beendet werden.[12]

Studien

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Die zulassungsrelevanten Daten wurden in der Phase-III-Studie FIDELIO-DKD[13] erhoben, in der nephro- und kardioprotektive Effekte über einen längeren Zeitraum untersucht wurden. Die randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes schloss 5.674 Patienten ein, die nach dem Zufallsprinzip mit entweder Kerendia oder einem Placebo behandelt wurden.

Verglichen wurde die Anzahl der Patienten, deren Erkrankung fortschritt – gemessen anhand eines zusammengesetzten Endpunkts, der eine mindestens 40%ige Reduktion der Nierenfunktion, ein Fortschreiten zum Nierenversagen oder renalen Tod beinhaltete. In der Kerendia-Gruppe erzielten 504 der 2.833 Patienten mindestens eines der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt, gegenüber 600 von 2.841 Patienten, die ein Placebo erhielten.

Die Studie verglich die beiden Gruppen auch für die Anzahl der Patienten, die einen kardiovaskulären Tod, einen nicht tödlichen Herzinfarkt, einen nicht tödlichen Schlaganfall oder einen Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz erlitten. Die Ergebnisse zeigten, dass 367 der 2.833 Patienten, die Kerendia erhielten, mindestens eines der Ereignisse im kombinierten Endpunkt aufwiesen, verglichen mit 420 der 2.841 Patienten, die ein Placebo erhielten.[2][14]

In der Studie FIGARO-DKD[15] wurde die Wirksamkeit von Finerenon bei rund 7.400 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz (Stadium 2 bis 4 mit mäßig erhöhter Albuminurie oder Stadium 1 oder 2 mit stark erhöhter Albuminurie) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulären Komplikationen (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall und Herzinsuffizienz mit Krankenhauseinweisung). Er wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,4 Jahren bei 12,4 % in der Finerenon-Gruppe und bei 14,2 % in der Placebo-Gruppe erreicht. Der sekundäre Endpunkt war eine Kombination aus renalen Ereignissen (Zeit bis zum Auftreten von Nierenversagen, bis zur anhaltenden eGFR-Abnahme um mindestens 40 % oder renaler Tod).[15][12]

Hintergrund und Zulassung

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Diabetes ist die Hauptursache für chronische Nierenerkrankungen und Nierenversagen in den Vereinigten Staaten. Durch eine Schädigung der Nieren kommt es zu einer chronischen Nierenerkrankung, bei der das Blut nicht mehr ausreichend gefiltert werden kann, bis hin zum Nierenversagen. Es resultieren Komplikationen im Zusammenhang mit dem Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt und einer Anreicherung harnpflichtiger Stoffe. Patienten haben zudem ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen.[16]

Die Food and Drug Administration (FDA) erteilte im Juli 2021 die Marktzulassung für die USA. Zuvor hatte sie einen „Priority Review“ und „Fast-Track“ gewährt,[16] bei dem die Zulassungsentscheidung innerhalb von sechs statt der üblichen zehn Monate erfolgt. Im November 2021 wurde Kerendia in der Schweiz zugelassen,[17] in der EU wurde die Zulassung im Dezember 2021 durch die europäische Arzneimittelagentur empfohlen[18] und im Februar 2022 durch die Europäische Kommission erteilt.[19][20]

Im Februar 2023 gab es in der EU eine Zulassungserweiterung für frühere (also kleinere) Stadien der Niereninsuffizienz, sodass Finerenon nun bei allen erwachsenen Patienten mit CDK und einem Diabetes mellitus vom Typ 2 mit einer Albuminurie angewendet werden kann.[21] Sie basiert auf den Ergebnissen der Studie FIGARO-DKD.[15][22][23]

Albuminurie

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Zur Diagnostik der Albuminurie werden besondere Teststreifen verwendet.[24] Die üblichen Teststreifen zeigen eine Proteinurie an; zudem gibt es auch Teststreifen für eine Feststellung von Mikroalbuminurie.

Albuminurie lässt sich gemäß den Kriterien der Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) in drei Klassen einteilen, je nach dem aus der Konzentration von Albumin (mg/l) zur Konzentration von Kreatinin (mg/dl) gebildeten Quotienten[25] UACR (urine albumin/creatinine ratio) bzw. ACR (albumin/creatinine ratio,[26] deutsch Urin-Albumin-Kreatinin-Quotient):[27][28]

  • Klasse A1 bei einer UACR von 0 bis 30 mg/g entsprechend 0 bis 3 mg/mmol (normal bis geringfügig erhöht)
  • Klasse A2 bei einer UACR zwischen 30 und 300 mg/g entsprechend 3 bis 30 mg/mmol (mäßig erhöht)
  • Klasse A3 bei einer UACR > 300 mg/g entsprechend > 30 mg/mmol (stark erhöht)

Schon eine Normoalbuminurie erhöht das Risiko für eine Niereninsuffizienz.[29]

Frühe Nutzenbewertung

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In Deutschland kann ein pharmazeutischer Unternehmer mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen für ein neues Arzneimittel nur dann einen höheren Preis als den Festbetrag aushandeln, wenn ein Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt wurde. Dazu wird das Arzneimittel einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen. Für Finerenon beschied der G-BA im August 2023, dass sich für CKD in Stadium 3 und 4 mit Albuminurie kein Zusatznutzen ergebe. Für das neue Anwendungsgebiet der chronischen Nierenerkrankung in den Stadien 1 und 2 mit Albuminurie beschloss er – entgegen der Bewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) – einen „Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen“.[30][31]

Handelsnamen

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Kerendia (USA, CH, EU)

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Einzelnachweise

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  1. ↑ INN Recommended List 70, World Health Organisation (WHO), 9. September 2013.
  2. ↑ a b c d e f g h Kerendia, Prescibing Information, Bayer, Juli 2021.
  3. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  4. ↑ Jérôme Fagart, Alexander Hillisch, Jessica Huyet, Lars Bärfacker, Michel Fay, Ulrich Pleiss, Elisabeth Pook, Stefan Schäfer, Marie-Edith Rafestin-Oblin, Peter Kolkhof: A new mode of mineralocorticoid receptor antagonism by a potent and selective nonsteroidal molecule. Journal of Biological Chemistry. Bd. 285, Nr. 39, 2010. S. 29932–29940. doi:10.1074/jbc.M110.131342
  5. ↑ Lars Bärfacker, Alexander Kuhl, Alexander Hillisch, Rolf Grosser, Santiago Figueroa-Pérez, Heike Heckroth, Adam Nitsche, Jens-Kerim Ergüden, Heike Glielen-Heartwig, Karl-Heinz Schlemmer, Joachim Mittendorf, Holger Paulsen, Johannes Platzek, Peter Kolkhof: Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases. In: ChemMedChem, Band 7, 2012, S. 1385–1403. doi:10.1002/cmdc.201200081
  6. ↑ Peter Bramlage, Stephanie L. Swift, Martin Thoenes, Joan Minguet, Carmen Ferrero, Roland E. Schmieder: Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonism for the treatment of cardiovascular and renal disease. European Journal of Heart Failure, Band 18, Nummer 1, 2015, S. 28–37. doi:10.1002/ejhf.444. Erratum: doi:10.1002/ejhf.888
  7. ↑ „Der genaue Wirkmechanismus muss noch weiter erforscht werden.“ Zitat in: Cardio News, 26. Jahrgang, Ausgabe 6, 23. Juni 2023, S. 41: Kerendia – Schutz von Nieren und Herz bei chronischer Nierenerkrankung. – Kerendia ist einer der Bewerber für den Galenus-von-Pergamon-Preis 2023.
  8. ↑ Pingping Yang, Tianlun Huang, Gaosi Xu: The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in diabetic kidney disease: Progress and challenges. In: Metabolism – Clinical and Experimental. 12. Juni 2016, September 2016, Jahrgang 65(9), S. 1342-1349. PMID 27506741 doi:10.1016/j.metabol.2016.06.001. Erratum: Corrigendum to "The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in diabetic kidney disease: Progress and challenges" [Metabolism 65 (2016) 1342-1349]. Yang P, Huang T, Xu G. Metabolism. 2018 May;82:124. doi:10.1016/j.metabol.2017.12.014. Epub 2018 Feb 7. PMID 29709221.
  9. ↑ Bayer AG: NEU bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) – Die Progression zielgerichtet verzögern. Stand Februar 2022.
  10. ↑ Beate Fessler: Schwache Niere, schwaches Herz. In: Cardio News, 26. Jahrgang, Ausgabe 7/8, 11. August 2023, S. 39. Dortige Quelle: Hybrid live Symposium „Zeit zum Handeln: Wenn die Funktion sich verschlechtert – Moderne Therapieoptionen für Herz und Niere“, 89. DGK-Jahrestagung, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Mannheim, 13. April 2023, Veranstalter: Bayer Vital.
  11. ↑ Stephan H. Schirmer: Die neuen Wunderdrogen - eine Einordnung aus kardiologischer Sicht. Erschienen in: Info Diabetologie, 17. Jahrgang, Ausgabe 3/2023, S. 40.
  12. ↑ a b c d e f Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: Kerendia 10 mg / 20 mg Filmtabletten der EMA, 6. Februar 2023. Abgerufen am 17. September 2023.
  13. ↑ George L. Bakris, Rajiv Agarwal, Stefan D. Anker, Bertram Pitt, Luis M. Ruilope, Peter Rossing, Peter Kolkhof, Christina Nowack, Patrick Schloemer, Amer Joseph, Gerasimos Filippatos: Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2025845.
  14. ↑ Nicola Siegmund-Schultze: Finerenon verzögert Progress der Nierenerkrankung und wirkt kardioprotektiv, Deutsches Ärzteblatt,117. Jahrgang, Nr. 51–52, 21. Dezember 2020.
  15. ↑ a b c Bertram Pitt, Gerasimos Filippatos, Rajiv Agarwal, Stefan D. Anker, George L. Bakris, Peter Rossing, Amer Joseph, Peter Kolkhof, Christina Nowack, Patrick Schloemer, Luis Ruilope: Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. In: The New England Journal of Medicine. 2021, Band 385, Nummer 24, S. 2252–2263. DOI:10.1056/NEJMoa2110956.
  16. ↑ a b FDA approves drug to reduce risk of serious kidney and heart complications in adults with chronic kidney disease associated with type 2 diabetes, FDA Pressemitteilung, 9. Juli 2021.
  17. ↑ Neuzulassungen > Kerendia®, Filmtabletten, swissmedic, 26. November 2021.
  18. ↑ Kerendia - Opinion (Memento vom 28. Oktober 2022 im Internet Archive). EMA, 17. Dezember 2021.
  19. ↑ Kerendia (Finerenon), EPAR der EMA, abgerufen am 8. Februar 2023
  20. ↑ Nierenmedikament für Diabetiker von Bayer erhält EU-Zulassung. In: handelsblatt.com. 21. Februar 2022, abgerufen am 21. Februar 2022.
  21. ↑ Silke Wedekind: Schutz von Nieren und Herz bei chronischer Nierenerkrankung. In: CME – Premium-Fortbildung für die medizinische Praxis. Organ der Arbeitsgemeinschaft‚ Hausärztlich tätige Internistinnen und Internisten des BDI‘, Berufsverband Deutscher Internistinnen und Internisten, 20. Jahrgang, Nummer 9/2023, S. 48.
  22. ↑ NCT02545049: Klinische Studie (Phase 3): A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter, Event-driven Phase 3 Study to Investigate Efficacy and Safety of Finerenone on the Reduction of Cardiovascular Morbidity and Mortality in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease in Addition to Standard of Care. bei Clinicaltrials.gov der NIH
  23. ↑ EudraCT-Nr.: 2015-000950-39: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter, event-driven Phase III study to investigate the efficacy and safety of finerenone on the reduction of cardiovascular morbidity and mortality in subjects with type 2 diabetes mellitus and the clinical diagnosis of diabetic kidney disease in addition to standard of care., bei EudraCT der Europäischen Union (EU)/des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR).
  24. ↑ Walter Hofmann, Heinz H. Edel, Walter G. Guder, Miroslav Ivandic, Jürgen E. Scherberich: Harnuntersuchungen zur differenzierten Diagnostik einer Proteinurie: Bekanntes und Neues zu Teststreifen und Harnproteinen. In: Deutsches Ärzteblatt, 98. Jahrgang, 2001, Nummer 12, S. A-756 / B-618 / C-578.
  25. ↑ angegeben in mg Albumin pro g Kreatinin bzw. in mg Albumin pro mmol Kreatinin
  26. ↑ Martin Hausberg: Herzinsuffizienz und Niere: Was muss der Kardiologe über die Niere und ihre Funktion wissen? In: Herzmedizin. 40. Jahrgang, Nummer 1, Januar 2024, S. 38–44.
  27. ↑ Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group, 2022, modifiziert nach Peter Rossing et alii: KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. In: Kidney International, Band 102, Nummer 5, Seiten S 1 bis S 127. DOI:10.1016/j.kint.2022.06.008.
  28. ↑ Ian H. de Boer, Kamlesh Khunti, Tami Sadusky, Katherine R. Tuttle, Joshua J. Neumiller, Connie M. Rhee, Sylvia E. Rosas, Peter Rossing, George Bakris: Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). in: Diabetes Care, Band 45, Nummer 12, 2022. S. 3075–3090, doi:10.2337/dci22-0027.
  29. ↑ Annukka Aho-Ritter, Marina Urbanietz: Chronische Nierenerkrankung – Selbst kleine Mengen Albumin im Urin sind ein Risiko. Coliquio-Meldung vom 11. Juni 2024. Dortige Quelle: Ashish Verma, Insa M. Schmidt, Sophie Claudel, Ragnar Palsson, Sushrut S. Waikar, Anand Srivastava: Association of Albuminuria With Chronic Kidney Disease Progression in Persons With Chronic Kidney Disease and Normoalbuminuria: A Cohort Study. In: Annals of Internal Medicine, 2024, Band 177(4), S. 467–475. PMID 38560911, doi:10.7326/M23-2814.
  30. ↑ AOK: Kerendia® - Nutzenbewertung nach § 35a SGB V. In: aok.de. 17. August 2023, abgerufen am 17. September 2023.
  31. ↑ Kassenärztliche Vereinigung Westfalen-Lippe (KVWL) kompakt, Nummer 9 vom 27. September 2023, Praxis intern, Ausgabe 9/2023, S. 9.