Witzel absolvierte nach der Schule zunächst eine musikalische Ausbildung am Konservatorium Wiesbaden. Bereits in seiner Kindheit lernte er Klavier, Cello und klassische Gitarre. Ab 1975 veröffentlichte Witzel Gedichte in alternativen Literaturzeitschriften wie Die Gießkanne, Das Nachtcafé, TJA oder Machwerk. Sein erster Gedichtband Stille Tage in Cliché erschien bei Nautilus 1978.
In seinem Roman Bluemoon Baby (2001) erzählt Witzel die Geschichte des in Mittelhessen lebenden Gymnasiallehrers Hugo Rhäs, die sich mit anderen Handlungssträngen – etwa dem bizarren Auftritt des knochenlosen Spions Douglas Douglas Jr. in Wisconsin – überschneidet. Dabei verknüpft Witzel moderne Verschwörungstheorien mit Elementen des Spionageromans, durchsetzt von Anspielungen auf Popkultur und Literatur: Die dekonstruktivistische Theorie Jacques Derridas hat ebenso ihren Auftritt wie Heinrich Böll oder William S. Burroughs.
Auch im folgenden Roman Revolution und Heimarbeit (2003) kombiniert Witzel Verschwörungstheorien – wie etwa die angeblich bloß simulierte Mondlandung im Jahr 1969 – mit grotesken Ereignissen, Kapitalismuskritik und Freakshow-Elementen. Es treten folgende Protagonisten auf: eine kambodschanische Teletubbie-Schauspielerin, eine Mennonitin, ein Kleinkrimineller, ein Reliquiendealer, ein Werbetexter und ein Journalist, der eine Geschichte zu konstruieren versucht und dabei das Prinzip der Faktizität und Objektivität ad absurdum führt. Mit diesen Themen- und Figurenkonstellationen steht Witzel in der Tradition Thomas Pynchons, der die Kombination von Popkultur, Paranoia und philosophischen Diskursen in der Literatur maßgeblich beeinflusst hat.
„Frank Witzels Werk ist ein im besten Sinne maßloses Romankonstrukt. Erzählt wird die Geschichte eines Jungen aus der hessischen Provinz, der sich im Alter von dreizehneinhalb auf der Schwelle zum Erwachsenwerden befindet. In diese Geschichte eingewoben ist das politische Erwachen der alten Bundesrepublik, die beginnt, sich vom Muff der unmittelbaren Nachkriegszeit zu befreien. Diese Ära des Umbruchs wird heraufbeschworen in disparaten Episoden, die unterschiedlichste literarische Formen durchspielen, vom inneren Monolog über die Action-Szene oder das Gesprächsprotokoll bis zum philosophischen Traktat. Der Roman „Die Erfindung der Roten Armee Fraktion durch einen manisch-depressiven Teenager im Sommer 1969“ ist in seiner Mischung aus Wahn und Witz, formalem Wagemut und zeitgeschichtlicher Panoramatik einzigartig in der deutschsprachigen Literatur. Frank Witzel begibt sich auf das ungesicherte Terrain eines spekulativen Realismus. Mit dem Deutschen Buchpreis wird ein genialisches Sprachkunstwerk ausgezeichnet, das ein großer Steinbruch ist, ein hybrides Kompendium aus Pop, Politik und Paranoia.“
– Begründung der Jury des Deutschen Buchpreises 2015: [4]
2018 schrieb Witzel unter dem Titel Stahnke eine fünfzehnteilige Hörspielserie für den Bayerischen Rundfunk. In einer Pilotfolge von 50 Minuten, deren Beginn auf den Romananfang von Robert MusilsMann ohne Eigenschaften anspielt, und vierzehn Folgen von jeweils knapp einer halben Stunde erzählt sie von dem Architekten Stahnke, der im Auftrag der Firma IGWT durch die Provinz der Bundesrepublik fährt, um in Kleinstädten Möglichkeiten für Bauprojekte zu erkunden. Er analysiert dabei nicht nur die baulichen Gegebenheiten der jeweiligen Orte, sondern auch Sozialstruktur und politische Machtverhältnisse. Stahnke ahnt, dass diese Bauprojekte reihenweise scheitern und mitunter sogar die Gemeinden in den Ruin treiben werden. Als eine Reihe mysteriöser Morde die Gegend erschüttert, die er jüngst für seine Standort-Evaluationen bereiste, gerät er ins Visier des ermittelnden Kommissars.[5]
Stille Tage in Cliché. Edition Nautilus, Hamburg 1978, ISBN 3-921523-42-7. (mit Gedichten und Illustrationen des Autors).
Tage ohne Ende Ein Poème Cinématique. Edition Nautilus, Hamburg 1980, ISBN 3-921523-47-8. (Mit Gedichten, 249 Fotos und einem Nachwort des Autors; Rolf Dieter Brinkmann gewidmet)
als Bearbeiter und Herausgeber: Der Todestrieb. Lebensbericht eines Staatsfeindes.Autobiografie von Jacques Mesrine (Originaltitel = L’instinct de mort übersetzt von Angela Schmidt und Pierre Gallissaires). Nautilus Nemo Press, Hamburg 1980, ISBN 3-922513-03-4.
als Verfasser eines Nachwortes: Ludwig Tieck: Die sieben Weiber des Blaubart. (= Gespenster-Bibliothek. Band 1). Hrsg. von Nora Sdun, Jan-Frederik Bandel und BMW. Textem, Hamburg 2007, ISBN 978-3-938801-31-4.
Billie Holiday: Lady sings the blues. Autobiographie. Edition Nautilus, Hamburg 2013, ISBN 978-3-89401-110-9 (Übersetzung aus dem Amerikanischen).
Erich Kästner: Fabian, Die Geschichte eines Moralisten. Büchergilde Gutenberg, Frankfurt am Main / Wien / Zürich 2007, ISBN 978-3-7632-5736-2 (Illustration und Nachwort).
Uli Becker: Das höchste der Gefühle – Erotische Gedichte. Maro, Augsburg 1987, ISBN 3-87512-075-2 (Illustration).
Raoul Vaneigem: Das Buch der Lüste. Edition Nautilus, Hamburg 1984, ISBN 3-921523-71-0 (Übersetzung aus dem Französischen von Pierre Gallissaires und Frank Witzel).
Die Erfindung der Roten Armee Fraktion durch einen manisch-depressiven Teenager im Sommer 1969, Hörspielbearbeitung: Frank Witzel / Leonhard Koppelmann, Komposition: Frank Witzel, Regie: Leonhard Koppelmann, Produktion: Bayerischer Rundfunk Hörspiel und Medienkunst 2016. Mit Edmund Telgenkämper, Jonas Nay, Valerie Tschplanowa, Shenja Lacher, Christiane Roßbach, Peter Fricke, Oliver Nägele, Götz Schulte. In einem Making-of porträtiert Katarina Agathos den Autor, Zeichner und Musiker Frank Witzel und dokumentiert Entstehungsprozess und Produktion der Hörspielfassung. Das Hörspiel wurde mit dem Deutschen Hörbuchpreis 2017 in der Sparte «Bestes Hörspiel» ausgezeichnet.
Guter Rat. Ringen um das Grundgesetz. 8-teilige Hörspielserie über die Entstehung des Grundgesetzes, mit nachinszenierten Debatten aus dem Parlamentarischen Rat. Teil 1 Die Würde des Menschen ist unantastbar, Regie: Thomas Leutzbach. Teil 6 Eine Zensur findet nicht statt, Regie: Thomas Leutzbach, Produktion: WDR/DLF/BR für die Hörspielprogramme der ARD 2019.[12]
Entwicklung einer Theorie, Realisation: der Autor, Produktion: HR 2019. Mit: Peter Schröder
Bärbel Lücke: Psychoanalyse, Politik und Dekonstruktion. Textanalysen zum Werk von Frank Witzel. transcript Verlag, Bielefeld 2024, ISBN 978-3-8376-7492-7.