Gail Ann O’Grady wurde als Tochter von Jan und Jim O’Grady, einem Finanzberater, geboren.[1] Sie wuchs in Michigan, Illinois und Wisconsin auf und machte 1981 ihren Abschluss an der Wheaton North High School. Noch bevor sie 1986 nach Los Angeles zog, trat sie in einigen Werbespots auf. Sie spielte unter anderem eine erotische Nachbarin in einem Pepsi-Werbespot mit Michael J. Fox.[2]
Nachdem sie bereits in Fernseh- und Spielfilmen wie Beverly Hills Boys Club, Todesgrüße aus dem Jenseits und Chaos in Hollywood mitgespielt hatte, war es die Rolle der Donna Abandando in der Fernsehserie New York Cops – NYPD Blue, die sie von 1993 bis 1999 spielte, die sie international bekannt machte. Für diese Rolle erhielt sie bei den Satellite Awards 1996 eine Nominierung als beste Nebendarstellerin. Außerdem war sie für die Darstellung der Donna Abandando dreimal für den Emmy als beste Nebendarstellerin und dreimal für die Screen Actors Guild Awards für das beste Schauspielensemble nominiert, wobei sie letzteren Preis bei den Screen Actors Guild Awards 1995 gewinnen konnte.
Gail O’Grady war bisher sechsmal verheiratet. Ihr erster Ehemann war Richard Dasko (1981–1983), es folgten Severin Wunderman (1987), Jeffrey Byron (1990–1991), Steve Fenton (1995–1996), Anthony J. Pellegrino (1998–2000) und John Stamatakis (2004–2008).[1] Mit John Stamatakis hat sie einen gemeinsamen Sohn, der 2004 geboren und nach ihrem älteren Bruder, der im selben Jahr verstarb, benannt wurde.