Gewald-Reaktion

Bei der Gewald-Reaktion handelt es sich um eine Namensreaktion in der organischen Chemie, die nach ihrem Entdecker Karl Gewald (1930–2017) benannt wurde.^[1]^[2]^[3] Dabei wird ein Keton (oder ein Aldehyd, falls R² = H) mit einem α-Cyanoester in Gegenwart von elementarem Schwefel und einer Base zu einem substituierten 2-Amino-thiophen umgesetzt.^[4]^[5]

Übersichtsreaktion

Ein Keton und ein α-Cyanoester reagieren mit der Base Morpholin in einer Knoevenagel-Kondensation zu einem α-Alkyliden-nitril, das mit elementarem Schwefel zu einem 2-Amino-thiophen reagiert.

Mechanismus

Der Reaktionsmechanismus konnte erst mehrere Jahre nach der Entdeckung der Reaktion teilweise aufgeklärt werden.^[6] Im ersten Reaktionsschritt wird der α-Cyanoester durch die Base Morpholin deprotoniert.^[7]

Das entstandene Anion und das Keton addieren sich zu einem Alkoholat, das im weiteren Schritt durch die protonierte Base zu einem Alkohol protoniert wird. Dieser wird zu dem stabilen Zwischenprodukt α-Alkylidennitril deprotoniert.

Der Mechanismus der Addition von elementarem Schwefel ist unbekannt. Es wird angenommen, dass dabei das zu addierende Intermediat eine Rolle spielt. Cyclisierung und Tautomerisierung liefern dann das 2-Aminothiophen.

Energiezufuhr mit Mikrowellen verkürzt bisweilen die Reaktionszeiten bei zugleich erhöhter Ausbeute.^[8]

Varianten

In einer Abwandlung der Gewald-Reaktion wird 3-Acetyl-2-aminothiophen erhalten, wenn man Dithian [ein Addukt aus Schwefel und Aceton (R = CH₃)] mit frisch hergestelltem Cyanoaceton umsetzt:^[9]

Einzelnachweise

↑ John A. Joule, Keith Mills: Heterocyclic Chemistry, John Wiley & Sons, 5. Auflage (2010), S. 340, ISBN 978-1-4051-3300-5 .
↑ Bradford P. Mundy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro, Jr.: Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2. Auflage (2005) S. 306, ISBN 0-471-22854-0 .
↑ Christopher Hume: Applications of Multicomponent Reactions in Drug Discovery – Lead Generation to Process Development, S. 311–341, dort S. 332–334, In Jieping Zhu, Huges Bienaymé: Multicomponent Reactions, Wiles-VCH Verlag, 2005, ISBN 978-3-527-30806-4 .
↑ Gewald, K.; Schinke, E.; Böttcher, H. Chemische Berichte 1966, 99, 94–100.
↑ Sabnis, R. W. Sulfur Reports 1994, 16, 1–17.
↑ Sabnis, R. W.; Rangnekar, D. W.; Sonawane, N. D. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 333.
↑ K. Schwetlick: Organikum. 23. Auflage. Wiley-VCH Verlag, Weinheim 2009, ISBN 978-3-527-32292-3, S. 434.
↑ Sridhar, M.; Raoa, R. M.; Babaa, N. H. K.; Kumbhare, R. M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3171–3172, (doi:10.1016/j.tetlet.2007.03.052).
↑ Gernot A. Eller, Wolfgang Holzer Molecules 2006, 11, 371–376 Online-Artikel (PDF; 59 kB).

[Joule-1] John A. Joule, Keith Mills: Heterocyclic Chemistry, John Wiley & Sons, 5. Auflage (2010), S. 340, ISBN 978-1-4051-3300-5 .

[Mundy-2] Bradford P. Mundy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro, Jr.: Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2. Auflage (2005) S. 306, ISBN 0-471-22854-0 .

[Hume-3] Christopher Hume: Applications of Multicomponent Reactions in Drug Discovery – Lead Generation to Process Development, S. 311–341, dort S. 332–334, In Jieping Zhu, Huges Bienaymé: Multicomponent Reactions, Wiles-VCH Verlag, 2005, ISBN 978-3-527-30806-4 .

[4] Gewald, K.; Schinke, E.; Böttcher, H. Chemische Berichte 1966, 99, 94–100.

[5] Sabnis, R. W. Sulfur Reports 1994, 16, 1–17.

[6] Sabnis, R. W.; Rangnekar, D. W.; Sonawane, N. D. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 333.

[7] K. Schwetlick: Organikum. 23. Auflage. Wiley-VCH Verlag, Weinheim 2009, ISBN 978-3-527-32292-3, S. 434.

[8] Sridhar, M.; Raoa, R. M.; Babaa, N. H. K.; Kumbhare, R. M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3171–3172, (doi:10.1016/j.tetlet.2007.03.052).

[9] Gernot A. Eller, Wolfgang Holzer Molecules 2006, 11, 371–376 Online-Artikel (PDF; 59 kB).

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