Hexokinase 2

Hexokinase 2
Hexokinase 2
nach PDB 2NZT
Andere Namen
  • Muscle Form Hexokinase
  • Hexokinase Type II
  • Hexokinase-2
  • HK II
  • HKII
  • HXK2

Vorhandene Strukturdaten: 5HFU, 5HG1, 5HEX

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 917 Aminosäuren, 102380 Da
Bezeichner
Gen-Name HK2
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.1.1
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 3099 15277
Ensembl ENSG00000159399 ENSMUSG00000000628
UniProt P52789 O08528
Refseq (mRNA) NM_000189 NM_013820
Refseq (Protein) NP_000180 NP_038848
Genlocus Chr 2: 74.83 – 74.89 Mb Chr 6: 82.73 – 82.77 Mb
PubMed-Suche 3099 15277

Hexokinase 2 (auch bekannt als HK2) ist ein Enzym aus der Gruppe der Hexokinasen, das beim Menschen vom HK2-Gen auf Chromosom 2 codiert wird.[1][2] Hexokinasen phosphorylieren Glucose unter Bildung von Glucose-6-phosphat (G6P) und bildet den ersten Schritt in den meisten Glucosestoffwechselwegen. Das HK2-Gen codiert für Hexokinase 2, die vorherrschende Form im Skelettmuskel. Es ist an der äußeren Membran der Mitochondrien (engl. outer mitochondrial membrane, OMM) lokalisiert. Die Expression dieses Gens reagiert auf Insulin, und Studien an Ratten legen nahe, dass es an der erhöhten Glykolyse-Rate beteiligt ist, die in schnell wachsenden Krebszellen zu beobachten ist.[2]

Struktur

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HK2 ist eine von vier hoch homologen Hexokinase-Isoformen in Säugetierzellen.[3][4]

Gen

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Das HK2-Gen erstreckt sich über ungefähr 50 kb und besteht aus 18 Exons. Es gibt auch ein HK2-Pseudogen, das in ein lang gestreutes repetitives DNA-Kernelement auf dem X-Chromosom integriert ist. Obwohl seine DNA-Sequenz dem cDNA-Produkt des tatsächlichen HK2-mRNA-Transkripts ähnlich ist, fehlt ihm ein offener Leserahmen für die Genexpression.[5]

Protein

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Das HK2-Gen codiert für ein Enzym mit ungefähr 100 kDa Molmasse, 917 Aminosäureresten und sehr ähnlichen N- und C-terminalen Domänen, die jeweils die Hälfte des Proteins bilden.[5][6] Die hohe Ähnlichkeit mit einer 50-kDa-Hexokinase (GCK) und dessen Existenz legen nahe, dass die 100-kDa-Hexokinasen über Genduplikation und Tandem-Ligation von einem 50-kDa-Vorläufer abstammen.[5][7] Sowohl N- als auch C-terminale Domänen besitzen katalytische Fähigkeiten und können durch G6P inhibiert werden, obwohl die C-terminale Domäne eine geringere Affinität für ATP aufweist und nur bei höheren Konzentrationen von G6P inhibiert wird.[5]

Obwohl es zwei Bindungsstellen für Glucose gibt, wird vorgeschlagen, dass die Glucosebindung an einer Stelle eine Konformationsänderung induziert, die verhindert, dass eine zweite Glucose an der anderen Stelle bindet.[8] Die ersten 12 Aminosäuren des stark hydrophoben N-Terminus dienen der Bindung des Enzyms an die Mitochondrien, während die ersten 18 Aminosäuren zur Stabilität des Enzyms beitragen.[9][7]

Funktion

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Als Isoform der Hexokinase und Mitglied der Zuckerkinasefamilie katalysiert die HK2 den ersten obligatorischen Schritt des Glukosestoffwechsels, nämlich die ATP-abhängige Phosphorylierung von Glukose zu G6P.[7] Physiologische Konzentrationen an G6P können diesen Prozess regulieren, indem sie HK2 als negative Rückkopplung hemmen, obwohl anorganisches Phosphat (Pi) die G6P-Hemmung lindern kann.[4][5] Anorganisches Phosphat kann auch HK2 direkt regulieren. Diese Doppelregulation passt möglicherweise besser zu seinen anabolen Funktionen.[4]

Durch die Phosphorylierung von Glucose verhindert HK2 effektiv, dass Glucose die Zelle verlässt und bindet so Glucose an den Energiestoffwechsel.[5][6] Darüber hinaus fördert seine Lokalisierung und Bindung an der äußeren Mitochondrienmembran die Kopplung der Glykolyse an die mitochondriale oxidative Phosphorylierung, wodurch die ATP-Produktion erheblich gesteigert wird, um den Energiebedarf der Zelle zu decken.[10][11] Insbesondere bindet HK2 an VDAC, um die Öffnung des Kanals auszulösen und mitochondriales ATP freizusetzen, um den glykolytischen Prozess weiter voranzutreiben.[4][11]

Eine weitere entscheidende Funktion für OMM-gebundenes HK2 ist die Vermittlung des Zellüberlebens.[4][9] Die Aktivierung der Akt-Kinase hält die HK2-VDAC-Kopplung aufrecht, wodurch anschließend die Freisetzung von Cytochrom c und die Apoptose verhindert werden. Der genaue Mechanismus muss jedoch noch bestätigt werden.[4] Ein Modell schlägt vor, dass HK2 mit den pro-apoptotischen Proteinen Bax konkurriert, um VDAC zu binden, und in Abwesenheit von HK2 induziert Bax die Freisetzung von Cytochrom c.[4][11] Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass HK2 die Oligomerisierung von Bax und BAK und die Bindung an der OMM einschränkt. In einem ähnlichen Mechanismus bindet und öffnet die pro-apoptotische Kreatinkinase VDAC in Abwesenheit von HK2.[4] Ein alternatives Modell schlägt das Gegenteil vor: HK2 reguliert die Bindung des anti-apoptotischen Proteins Bcl-xL an VDAC.[11]

Insbesondere wird HK2 in Geweben ubiquitär exprimiert, obwohl es hauptsächlich im Muskel- und Fettgewebe vorkommt.[4][5] Im Herz- und Skelettmuskel ist HK2 sowohl an der Mitochondrien- als auch an der Sarkoplasmamembran gebunden.[12] Die HK2-Genexpression wird durch einen PI3K/RPS6KB1-abhängigen Signalweg reguliert und kann durch Faktoren wie Insulin, Hypoxie, tiefe Temperaturen und körperliche Betätigung induziert werden.[5][13] Seine induzierbare Expression deutet auf seine adaptive Rolle bei Stoffwechselvorgängen auf Veränderungen in der zellulären Umgebung hin.[13]

Klinische Bedeutung

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Krebs

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HK2 ist in mehreren Krebsarten, einschließlich Brustkrebs und Dickdarmkrebs, hoch exprimiert.[9][11] Seine Rolle bei der Kopplung von ATP aus der oxidativen Phosphorylierung an den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Glykolyse könnte dazu beitragen, das Wachstum von Tumorzellen voranzutreiben.[11] Insbesondere die Hemmung von HK2 hat die Wirksamkeit von Krebsmedikamenten nachweislich verbessert.[14] Daher hat HK2 eine vielversprechende therapeutische Anwendung, obwohl angesichts seiner allgegenwärtigen Expression und seiner entscheidenden Rolle für den Energiestoffwechsel sollte eher eine Verringerung als eine vollständige Hemmung seiner Aktivität verfolgt werden.[11][14]

Nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus

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Eine Studie zu nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) ergab niedrige basale G6P-Spiegel bei NIDDM-Patienten, die mit der Zugabe von Insulin nicht anstiegen. Eine mögliche Ursache ist eine verminderte Phosphorylierung von Glucose aufgrund eines Defekts in HK2, der in weiteren Experimenten bestätigt wurde. Die Studie konnte jedoch keine Verbindungen zwischen NIDDM und Mutationen im HK2-Gen herstellen, was darauf hindeutet, dass der Defekt in der HK2-Regulation liegen könnte.[5]

Eine neue Studie zeigt, dass eine fettreiche Ernährung (HFD) bei Mäusen zu einem frühen Verlust der Expression des glykolytischen Enzyms Hexokinase 2 (HK2) speziell im Fettgewebe und somit zu Hyperglykämie führt.[15]

Einzelnachweise

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  1. ↑ M. Lehto, K. Xiang, M. Stoffel, R. Espinosa, L. C. Groop, M. M. Le Beau, G. I. Bell: Human hexokinase II: localization of the polymorphic gene to chromosome 2. In: Diabetologia. Band 36, Nummer 12, Dezember 1993, S. 1299–1302, doi:10.1007/bf00400809, PMID 8307259.
  2. ↑ a b HK2 hexokinase 2 (human)
  3. ↑ K. Murakami, H. Kanno, J. Tancabelic, H. Fujii: Gene expression and biological significance of hexokinase in erythroid cells. In: Acta haematologica. Band 108, Nummer 4, 2002, S. 204–209, doi:10.1159/000065656, PMID 12432216 (Review).
  4. ↑ a b c d e f g h i K. Okatsu, S. Iemura, F. Koyano, E. Go, M. Kimura, T. Natsume, K. Tanaka, N. Matsuda: Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 428, Nummer 1, November 2012, S. 197–202, doi:10.1016/j.bbrc.2012.10.041, PMID 23068103.
  5. ↑ a b c d e f g h i R. L. Printz, H. Osawa, H. Ardehali, S. Koch, D. K. Granner: Hexokinase II gene: structure, regulation and promoter organization. In: Biochemical Society transactions. Band 25, Nummer 1, Februar 1997, S. 107–112, doi:10.1042/bst0250107, PMID 9056853 (Review).
  6. ↑ a b A. E. Aleshin, C. Zeng, G. P. Bourenkov, H. D. Bartunik, H. J. Fromm, R. B. Honzatko: The mechanism of regulation of hexokinase: new insights from the crystal structure of recombinant human brain hexokinase complexed with glucose and glucose-6-phosphate. In: Structure. Band 6, Nummer 1, Januar 1998, S. 39–50, doi:10.1016/s0969-2126(98)00006-9, PMID 9493266.
  7. ↑ a b c K. J. Ahn, J. Kim, M. Yun, J. H. Park, J. D. Lee: Enzymatic properties of the N- and C-terminal halves of human hexokinase II. In: BMB reports. Band 42, Nummer 6, Juni 2009, S. 350–355, doi:10.5483/bmbrep.2009.42.6.350, PMID 19558793.
  8. ↑ M. L. Cárdenas, A. Cornish-Bowden, T. Ureta: Evolution and regulatory role of the hexokinases. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1401, Nummer 3, März 1998, S. 242–264, doi:10.1016/s0167-4889(97)00150-x, PMID 9540816 (Review).
  9. ↑ a b c A. Schindler, E. Foley: Hexokinase 1 blocks apoptotic signals at the mitochondria. In: Cellular signalling. Band 25, Nummer 12, Dezember 2013, S. 2685–2692, doi:10.1016/j.cellsig.2013.08.035, PMID 24018046.
  10. ↑ D. Shan, D. Mount, S. Moore, V. Haroutunian, J. H. Meador-Woodruff, R. E. McCullumsmith: Abnormal partitioning of hexokinase 1 suggests disruption of a glutamate transport protein complex in schizophrenia. In: Schizophrenia research. Band 154, Nummer 1–3, April 2014, S. 1–13, doi:10.1016/j.schres.2014.01.028, PMID 24560881, PMC 4151500 (freier Volltext).
  11. ↑ a b c d e f g D. Palmieri, D. Fitzgerald, S. M. Shreeve, E. Hua, J. L. Bronder, R. J. Weil, S. Davis, A. M. Stark, M. J. Merino, R. Kurek, H. M. Mehdorn, G. Davis, S. M. Steinberg, P. S. Meltzer, K. Aldape, P. S. Steeg: Analyses of resected human brain metastases of breast cancer reveal the association between up-regulation of hexokinase 2 and poor prognosis. In: Molecular cancer research : MCR. Band 7, Nummer 9, September 2009, S. 1438–1445, doi:10.1158/1541-7786.MCR-09-0234, PMID 19723875, PMC 2746883 (freier Volltext).
  12. ↑ S. Reid, C. Masters: On the developmental properties and tissue interactions of hexokinase. In: Mechanisms of ageing and development. Band 31, Nummer 2, 1985 Jul-Aug, S. 197–212, doi:10.1016/s0047-6374(85)80030-0, PMID 4058069.
  13. ↑ a b E. Wyatt, R. Wu, W. Rabeh, H. W. Park, M. Ghanefar, H. Ardehali: Regulation and cytoprotective role of hexokinase III. In: PLOS ONE. Band 5, Nummer 11, November 2010, S. e13823, doi:10.1371/journal.pone.0013823, PMID 21072205, PMC 2972215 (freier Volltext).
  14. ↑ a b Q. Peng, J. Zhou, Q. Zhou, F. Pan, D. Zhong, H. Liang: Silencing hexokinase II gene sensitizes human colon cancer cells to 5-fluorouracil. In: Hepato-gastroenterology. Band 56, Nummer 90, 2009 Mar-Apr, S. 355–360, PMID 19579598.
  15. ↑ Mitsugu Shimobayashi, Amandine Thomas, Sunil Shetty, Irina C Frei, Bettina K Wölnerhanssen, Diana Weissenberger, Anke Vandekeere, Mélanie Planque, Nikolaus Dietz, Danilo Ritz, Anne Christin Meyer-Gerspach, Timm Maier, Nissim Hay, Ralph Peterli, Sarah-Maria Fendt, Nicolas Rohner, Michael N Hall: Diet-induced loss of adipose hexokinase 2 correlates with hyperglycemia. In: eLife. Band 12, 15. März 2023, ISSN 2050-084X, S. e85103, doi:10.7554/eLife.85103, PMID 36920797, PMC 10017106 (freier Volltext) – (englisch, doi.org/10.7554/eLife.85103 [abgerufen am 22. Mai 2023]).