Mel Rodriguez wurde in Miami, Florida geboren, wo er im Stadtviertel Little Havana aufwuchs. Zunächst versuchte er sich im Boxen, ehe er auf Zuraten seines Highschoollehrers eine Schauspielkarriere in Angriff nahm, nachdem er im Alter von 17 Jahren an einer Schulaufführung teilnahm. Kurz darauf verließ er die High School und erwarb ein Stipendium, mit welchem er die State University of New York at Purchase abschloss. Seine erste Rolle vor der Kamera hatte er im Jahr 1999, als er in einer Episode von Law & Order auftrat. Daraufhin ließ er sich in Los Angeles nieder.[1]
Deutlich größere Bekanntheit konnte Rodriguez jedoch vor allem durch seine wiederkehrenden Rolle in Fernsehserien erlangen. So war eine seiner ersten Rollen die des Frank in George Lopez. Von 2008 bis 2009 war er als Carlos Hernandez in House of Payne zu sehen. 2011 trat er in der dritten Staffel von Community als Sgt. Nunez auf. Von 2013 bis 2015 war Rodriguez als Patsy de la Serda in Getting On – Fiese alte Knochen zu sehen. Im Jahr 2015 übernahm er eine kleine Rolle als Marco im Breaking Bad-Spinoff Better Call Saul, als der er in einigen Episoden zu sehen war. Ebenfalls seit 2015 ist er zudem als Todd in The Last Man on Earth zu sehen. In der ersten Staffel von Phillip K. Dick’s Electric Dreams ist er in der 10. Folge mit dem Titel „Tötet Alle Anderen“ als Philbert Noyce zu sehen.