Methotrexat

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Methotrexat
Andere Namen	(S)-2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoylamino}­pentandisäure (IUPAC) Amethopterin MTX Methotrexatum (INN) METHOTREXATE (INCI)[1]
Summenformel	C20H22N8O5
Kurzbeschreibung	gelbes bis orange-braunes, kristallines Pulver[2]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 59-05-2 15475-56-6 (Methotrexat-Natrium) EG-Nummer 200-413-8 ECHA-InfoCard 100.000.376 PubChem 126941 ChemSpider 112728 DrugBank DB00563 Wikidata Q422232
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01BA01 L04AX03
Wirkstoffklasse	Zytostatika
Wirkmechanismus	Dihydrofolatreduktase-Inhibitor, Thymidilat-Synthase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	454,44 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	182–189 °C[2]
Löslichkeit	prakt. unlöslich in Wasser, Dichlormethan und Ethanol (96 %), löslich in Mineralsäuren und Laugen[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4] Gefahr H- und P-Sätze H: 301+311+331​‐​315​‐​319​‐​335​‐​340​‐​360FD P: 201​‐​261​‐​280​‐​301+310​‐​302+352​‐​305+351+338[4]
Toxikologische Daten	135 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Methotrexat (MTX) ist ein strukturelles Analogon der Folsäure (Vitamin B₉). Es inhibiert (hemmt) als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel die Enzyme Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und Thymidilat-Synthase.^[5] Der Wirkstoff wird als Zytostatikum (Antimetabolit) in der Chemotherapie und als Basistherapie (DMARD) in viel niedrigeren Dosen bei vielen der 400 verschiedenen rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt.^[6][7][8]

Methotrexat als typischer Folsäure-Antagonist und Chemotherapeutikum bei Krebs entstand aus der Zusammenarbeit von Sidney Farber und dem Chemiker Yellapragada Subbarow (die als ersten Folsäure-Antagonisten Aminopterin einsetzten).

Anwendung

Methotrexat wird vor allem bei schweren Erkrankungen eingesetzt. Zur Anwendung kann der Arzneistoff je nach Indikation entweder peroral (p.o.), intravenös (i.v.), intraarteriell (i.a.), subkutan (s.c.), intrathekal, intravitreal oder als intramuskuläre Injektion (i. m.) verabreicht werden. Es sollte eine Darreichungsform mit der niedrigsten möglichen Konzentration verwendet werden. Die Berechnung der Dosis muss bei jedem Patienten mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Intrathekal dürfen nur Verdünnungen methotrexathaltiger Arzneimittel angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschreiten.^[9]

Bei Anwendung von hochdosiertem Methotrexat (mehr als 500 mg/m² KOF) ist die zeitlich in definierten Abständen erfolgende Gabe von Folinsäure (ein Antagonist und Antidot von Methotrexat) zwingend, da ansonsten schwere Komplikationen drohen. Auch niedrig dosiertes Methotrexat erfordert manchmal eine zusätzliche Therapie mit Folinsäure/ Folsäure. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (meistens intravenös bis zu 3000 ml/m² KOF/Tag) ist ebenfalls sehr wichtig zur Gewährleistung einer regelrechten Ausscheidung von Methotrexat. Zusätzlich wird der Harn stark alkalisiert, da die Löslichkeit von MTX aufgrund des Glutaminsäurerestes stark pH-abhängig ist. Bei einer Methotrexat-Vergiftung (beispielsweise bei Nicht-Ausscheiden von Methotrexat über die Niere) ist die Gabe des Methotrexat-spaltenden Enzyms Carboxypeptidase G2 erfolgreich. Diese baut MTX durch Abspaltung des Glutaminsäurerestes zu einem Metaboliten ab. Da die Wasserlöslichkeit dieses Metaboliten allerdings auch niedrig ist und weiterhin auch das Antidot Calciumfolinat abgebaut wird, wird diese Notfallbehandlung noch kritisch diskutiert.

Krebserkrankungen

Der Einsatz von Methotrexat bei Krebserkrankungen erfolgt fast immer in Kombination mit anderen Zytostatika. Zumeist wird Methotrexat dabei als intravenöse Infusion verabreicht. Subkutane Injektionen und intrathekale Gaben sind aber auch möglich. Methotrexat wird bei nachfolgenden Krebserkrankungen eingesetzt:

• Akute lymphatische Leukämie (ALL) – Kinder und Erwachsene
• Urothelkarzinom der Harnblase
• Mammakarzinom
• Medulloblastom, Ependymom – Kinder und Erwachsene
• Meningeosis carcinomatosa, Befall des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark)
• Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) – Kinder und Erwachsene
• Osteosarkom – Kinder und Erwachsene

Bei den Tumorerkrankungen wird Methotrexat zumeist hochdosiert als intravenöse Infusion eingesetzt. Eine Verabreichung von Methotrexat in das Nervenwasser (intrathekal) wird entweder zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines Befalls des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark) durch eine ALL oder ein NHL durchgeführt. Beim Medulloblastom und Ependymom erfolgt der Einsatz von Methotrexat sowohl als intravenöse Infusion als auch als intrathekale Gabe.

In der Dauertherapie der akuten lymphatischen Leukämie sowie bestimmter Non-Hodgkin-Lymphome werden auch Methotrexat-Tabletten verabreicht (1-mal wöchentlich).

Autoimmunerkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen wird Methotrexat niedrig dosiert eingesetzt, um eine krankhafte Aktivität (Überaktivität) des Immunsystems zu unterdrücken bzw. zu modifizieren.^[10][11] Methotrexat kommt als Medikament der zweiten Stufe dann zum Einsatz, wenn die Medikamente der ersten Stufe (zum Beispiel Cortison) nicht ausreichen oder das Cortison wegen seiner Nebenwirkungen in der Dauertherapie als Immunsuppressivum ersetzt werden soll. Die Menge an Methotrexat, die bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, ist meist sehr viel niedriger als die in der Therapie von Tumoren benötigte. So wird Methotrexat zur Behandlungen rheumatischer Erkrankungen nur einmal wöchentlich verordnet. Bei versehentlich zu häufiger Einnahme kann es zu Vergiftungen mit Todesfolge (infolge der gestörten DNA-Synthese mit Knochenmarksdepression, Leukopenie oder Agranulozytose) kommen.^[12] Methotrexat gehört zu den wichtigen Basismedikamenten bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und kann, bei regelmäßiger Kontrolle der Blutwerte und der Organfunktion, über viele Jahre gegeben werden.

• Rheumatoide Arthritis
• Juvenile idiopathische Arthritis
• Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)
• Systemische Sklerose (Sklerodermie)
• Polymyositis-Dermatomyositis
• Psoriasis
• Multiple Sklerose
• Myasthenia gravis
• Uveitis
• Morbus Crohn
• Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• Morbus Boeck
• Morbus Bechterew
• Rezidivierende Polychondritis
• Colitis ulcerosa (als Reservemedikament bei Azathioprin-Unverträglichkeit)
• Polymyalgia rheumatica
• Riesenzellarteriitis
• Vaskulitis
• Morbus Still

Extrauteringravidität

Methotrexat kann auch zur medikamentösen Beendigung einer Extrauteringravidität angewandt werden, da es auf sich schnell teilende Zellen wie diejenigen des Embryo hemmend wirkt. Die Dosierung ist dabei viel niedriger als in der Krebstherapie.^[13]

Nebenwirkungen

Wie bei anderen Zytostatika auch, leiten sich die Nebenwirkungen^[14] vor allem von den hemmenden Auswirkungen auf sich schnell teilende Körperzellen ab. Sie sind jedoch sehr viel stärker bei hochdosierter Gabe bei Tumoren als bei niedrigdosierter, manchmal langjähriger Gabe bei rheumatischen Erkrankungen.

• Infektanfälligkeit
• Hepatopathie
• Lungenfibrose, Alveolitis, Pleuraerguss^[15]

weiterhin können auftreten:

• Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, gastrointestinale Blutungen
• Blutbildendes System: Anämie, Leukopenie
• Keimzellen: Störung in der Spermatogenese und der weiblichen Eizelle
• Haarausfall
• Schädigungen innerer Organe, vor allem bei längerer Gabe: Nierenschädigung, Blasenschädigung, Schleimhautentzündungen
• Störungen im Zentralnervensystem

Fertilität

Bei Frauen wird die Fertilität durch eine Methotrexat-Therapie nicht beeinträchtigt. Bei Männern kann die Spermienzahl verringert sein. Dies normalisiert sich jedoch nach Absetzen des Medikaments.^[16][17]

Schwangerschaft, Stillzeit und Kinderwunsch

Eine Schwangerschaft muss bei der Behandlung mit MTX ausgeschlossen sein, da Schäden im Erbgut auftreten können. Störungen bei der Bildung von Spermien und Eizellen sind möglich, daher muss während der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung für die folgenden drei bis sechs Monate die Empfängnisverhütung gewährleistet sein.

Als Antidot steht die Folinsäure, Carboxypeptidase G2 und Glucarpidase^[18] zur Verfügung.

Siehe auch

• Aminopterin

Handelsnamen

Monopräparate

Bendatrexat (D), Ebetrexat (A), Lantarel (D), Metex (D), Nordimet (D), Metoject (A, CH), Neotrexat (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Weblinks

• Rote-Hand-Brief zu Methotrexat 25. November 2019

Einzelnachweise

1. Eintrag zu METHOTREXATE in der CosIng-Datenbank der EU-Kommission, abgerufen am 20. November 2021.
2. Eintrag zu Methotrexat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 10. November 2014.
3. Eintrag Methotrexate beim Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM), abgerufen am 11. Juni 2011.
4. Eintrag zu D-Methotrexat in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2018. (JavaScript erforderlich)
5. V. Maksimovic, Z. Pavlovic-Popovic, S. Vukmirovic, J. Cvejic, A. Mooranian, H. Al-Salami, M. Mikov, S. Golocorbin-Kon: Molecular mechanism of action and pharmacokinetic properties of methotrexate. In: Molecular Biology Reports. Band 47, Nr. 6, Juni 2020, S. 4699–4708, doi:10.1007/s11033-020-05481-9. 
6. Matthias Schneider, Annette Gasser: Interdisziplinäre leitlinie management der frühen rheumatoiden arthritis. Steinkopff Verlag Darmstadt, 2007 (dgrh.de (Memento des Originals vom 16. September 2013 im Internet Archive) [abgerufen am 16. Februar 2013]). 
7. Therapie mit Methotrexat. Eine praxisorientierte Information für den behandelnden Arzt, ersetzt nicht die Fachinformation. (PDF; 269 kB) Archiviert vom Original am 12. Juni 2013; abgerufen am 16. Februar 2013. 
8. Behandlung mit Methotrexat. Eine Information für den Patienten. (PDF; 293 kB) Archiviert vom Original am 16. September 2013; abgerufen am 16. Februar 2013. 
9. Fachinformation Methotrexat, Stand Juli 2020.
10. M. Brody, I. Böhm, R. Bauer: Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells. In: European journal of clinical chemistry and clinical biochemistry : journal of the Forum of European Clinical Chemistry Societies. Band 31, Nummer 10, Oktober 1993, S. 667–674, PMID 8292668.
11. I. B. Boehm, G. A. Boehm, R. Bauer: Management of cutaneous lupus erythematosus with low-dose methotrexate: indication for modulation of inflammatory mechanisms. In: Rheumatology international. Band 18, Nummer 2, 1998, S. 59–62, PMID 9782534.
12. Stefanie Hirsch, Gerrit Ahrenstorf, Reinhold E. Schmidt, Michael Klintscher: Methotrexat. Todesfälle durch falsche Dosis. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 117, Heft 3, 17. Januar 2020, S. B 68 – B 70.
13. E. Merz, D. Macchiella, G. Weber, F. Bahlmann: Extrauteringravidität — Konservative Therapie mittels lokaler Methotrexatinjektion. In: Gynäkologie und Geburtshilfe, 1992, S. 406–407. doi:10.1007/978-3-642-77857-5_145
14. [Forschung und Praxis 2009, 28, Nr. 496].
15. Berthold Jany, Tobias Welte: Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Nr. 21, (Mai) 2019, S. 377–385, hier: S. 380.
16. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V.: Medikamentöse Therapie (Memento vom 4. Oktober 2009 im Internet Archive).
17. Elena Pentsova und Andrew B. Lassman: Effects of therapy for brain cancer. In: John P. Mulhall (Hrsg.): Fertility Preservation in Male Cancer Patients. Cambridge Univ. Press, 2013, ISBN 978-1-107-01212-7, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
18. Schnelle Hilfe bei MTX-Vergiftung. 30. Juni 2022, abgerufen am 7. Oktober 2024. 

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